Suche
Mein Konto
Acest articol face parte din numărul nostru special din octombrie 2021. Descărcați numărul complet aici.
Raport
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplimentarea cu vitamina D reglează nivelurile serice postoperatorii ale PD-L1 la pacienții cu cancer gastrointestinal și îmbunătățește supraviețuirea în cea mai înaltă chintilă a PD-L1: o analiză post-hoc a studiului controlat randomizat AMATERASU.Nutrienți. 2021;13(6):1987.
Obiectivul studiului
Pentru a investiga dacă suplimentarea cu vitamina D reglează ligandul 1 al morții celulare programate (PD-L1) în ser și, prin urmare, ar putea modifica supraviețuirea pacienților cu cancer gastrointestinal (GI)
Proiect
O analiză post-hoc a studiului AMATERASU din Japonia, care a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un singur spital universitar
Participant
Studiul a recrutat pacienți cu vârsta cuprinsă între 30 și 90 de ani cu cancere de stadiul I până la III ale tractului digestiv de la esofag până la rect, care erau candidați la intervenții chirurgicale. Dintre cei 439 de pacienți eligibili, 15 au refuzat și 7 au fost excluși după intervenție chirurgicală. Anchetatorii au inclus toți cei 417 pacienți randomizați (vârsta medie, 66 de ani; bărbați, 66%; cancer esofagian, 10%; cancer de stomac, 42%; cancer colorectal, 48%) în analiza pentru a compara efectele vitaminei D.3Suplimente (2.000 UI/zi) și placebo pentru recidivă și/sau deces într-un raport de alocare de 3:2 între ianuarie 2010 și februarie 2018.
Studiul a inclus pacienți cu cancer gastric în stadiul I (44% dintre participanți), II (26%) sau III (30%) care au suferit o intervenție chirurgicală curativă cu rezecție completă a tumorii. Au fost incluși doar cei care nu luau deja suplimente de vitamina D.
intervenţie
Anchetatorii au randomizat pacienții pentru a primi capsule suplimentare de vitamina D orală (2.000 UI/zi; n = 251) sau placebo (n = 166) de la prima vizită postoperatorie în ambulatoriu până la sfârșitul studiului. Placebo a conținut ulei de susan, gelatină (porcină) și glicerină, iar suplimentul activ conținea aceleași ingrediente plus vitamina D.3ca 25-hidroxicolecalciferol, 25(OH)D.
Parametrii studiului evaluați
Cercetătorii au măsurat nivelurile serice postoperatorii de PD-L1 folosind ELISA și le-au împărțit în chintile (Q1-Q5). Probele de ser au fost disponibile de la 396 (95,0%) dintre participanții la studiu inițial. Cercetătorii au colectat probe de ser pentru măsurătorile PD-L1 după intervenție chirurgicală (23 de zile, interval interquartil (IQR): 13-43,5 zile) și chiar înainte de a începe suplimentarea cu vitamina D/placebo. De asemenea, au măsurat nivelurile serice de PD-L1 la 1 an după începerea suplimentelor cu vitamina D/placebo.
Subgrupurile analizate au avut niveluri serice inițiale de 25(OH)D de la 0 la mai puțin de 20 ng/ml, 20 până la 40 ng/ml și mai mult de 40 ng/ml. Datorită dimensiunii reduse a eșantionului pentru cel mai mare grup inițial, cercetătorii au testat interacțiunile doar între grupurile 25(OH)D serice scăzute și intermediare.
Măsuri de rezultat primar
Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără recidivă, timpul până la recidivă sau decesul. Rezultatul recidivei sau al decesului a fost confirmat prin urmărirea regulată în ambulatoriu. Timpul scurs până la recidivă sau deces a fost calculat din momentul randomizării (adică de la începutul suplimentării studiului).
Informații cheie
Suplimente de vitamina D semnificative (P=0,0008) a crescut nivelurile serice de PD-L1 în chintila cea mai inferioară a PD-L1 (Q1; adică acei pacienți care au început cu cele mai scăzute niveluri de PD-L1), în timp ce a fost semnificativ (P= 0,0001) a scăzut nivelurile PD-L1 în chintila cea mai înaltă a nivelurilor serice de PD-L1 (Q5) și nu a crescut sau scăzut nivelurile PD-L1 în chintila mijlocie a PD-L1 (Q2-Q4).
În chintila cea mai înaltă (Q5), au fost observate efecte semnificative ale suplimentării cu vitamina D în comparație cu placebo asupra decesului (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) și recidive/deces (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). de PD-L1 seric, în timp ce efecte semnificative nu au fost observate în alte chintile (Pinteracţiune=0,02 pentru moarte, Pinteracţiune=0,04 pentru recidivă/deces).
Suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de recidivă și/sau deces cu aproximativ două treimi în cea mai mare chintilă a PD-L1 seric.
Implicații în practică
Imunoterapia cancerului a fost un domeniu de cercetare care a avansat rapid în ultimul deceniu, cu primul inhibitor al punctului de control, ipilimumab, aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul melanomului în 2011.1Între timp, cercetătorii au studiat primul inhibitor PD-1, pembrolizumab, aprobat în 2014 pentru pacienții cu melanom avansat sau nerezecabil.2Începând cu 2021, inhibitorii punctelor de control sunt probabil cei mai cunoscuți și poate cei mai de succes imunomodulatori dezvoltați până în prezent și au revoluționat oncologia prin îmbunătățirea rezultatelor și supraviețuirea multor pacienți cu cancer.3Mecanismul de acțiune și aplicabilitatea largă a inhibitorilor punctelor de control ne-au extins înțelegerea complexității funcției imune, în special în ceea ce privește celulele canceroase. Căile inhibitorii ale punctelor de control ale sistemului nostru imunitar sunt esențiale pentru a ne asigura că menținem auto-toleranța (și prevenim autoimunitatea). Cu toate acestea, acum știm că tumorile folosesc căi de control imun pentru a evita detectarea de către sistemul imunitar.4
Între timp, pare prudent să continuăm testarea nivelurilor serice de 25(OH)D la toți pacienții cu cancer și să îi aducem pe cei cu deficiență într-un interval sănătos.
În timpul unui răspuns imun sănătos, proteina 1 a morții celulare programată (PD-1) servește la inhibarea răspunsurilor imune și la promovarea auto-toleranței prin reglarea activității celulelor T. De asemenea, ligandul de moarte celulară programată 1 (PD-L1) este o proteină transmembranară care este un factor co-inhibitor al răspunsului imun și este responsabil pentru reducerea activității celulelor pozitive PD-1 și inducerea apoptozei.
Știm acum că calea PD-1/PD-L1 controlează inițierea și menținerea toleranței imune în micromediul tumoral.5În plus față de celulele imune activate, PD-1 este, de asemenea, foarte exprimat pe celulele T specifice tumorii.6PD-L1 este exprimat în mod normal de macrofage, unele celule T și B activate, celule dendritice și unele celule epiteliale, în special în condiții inflamatorii.7În plus, PD-L1 este exprimat de celulele tumorale ca un „mecanism imunitar adaptativ” pentru a evita răspunsurile antitumorale și pentru a activa căile de semnalizare pentru proliferare și supraviețuire.8PD-L1 este, de asemenea, implicat în progresia ulterioară a tumorii.9
O meta-analiză recentă, cu un total de 21 de studii, a arătat că nivelurile serice crescute de PD-L1 au fost asociate cu o supraviețuire mai proastă la pacienții cu cancer.10În special, PD-L1 total în plasmă postoperatorie, dar nu preoperatorie, în plus față de PD-L1 exosomal, s-a dovedit a fi asociat cu o supraviețuire slabă la pacienții cu cancer gastric.11Se teoretizează că, pe lângă inhibitorii punctelor de control, scăderea nivelurilor serice de PD-L1 după intervenție chirurgicală ar putea fi o strategie de îmbunătățire a supraviețuirii la pacienții cu cancer.
Semnalizarea vitaminei D a fost din ce în ce mai investigată pentru rolul său în stimularea imunității înnăscute și suprimarea răspunsurilor inflamatorii. 1,25-dihidroxivitamina D hormonală (1,25D) este un inductor direct de transcripție al genelor umane care codifică PD-L1 și PD-L2 prin receptorul de vitamina D (VDR).12În acest studiu clinic, suplimentarea cu vitamina D a crescut nivelurile serice de PD-L1 în chintila cea mai joasă (Q1; pacienții cu cele mai scăzute niveluri inițiale de PD-L1). În schimb, suplimentarea cu vitamina D a scăzut nivelurile serice de PD-L1 în chintila cea mai înaltă (Q5). Astfel, vitamina D pare să servească drept modificator al răspunsului biologic, servind la creșterea PD-L1 seric atunci când nivelurile serice de PD-L1 sunt scăzute și la scăderea PD-L1 seric când nivelurile serice PD-L1 sunt ridicate.13
În acest studiu, în comparație cu placebo, suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ riscul de deces din toate cauzele și de recidivă sau deces la aproximativ o treime în chintila cea mai înaltă (Q5) a PD-L1 seric, dar nu și în alte chintile (adică, Q1-Q4 ale nivelurilor PD-L1). Autorii au descoperit că suplimentarea cu vitamina D a redus în principal riscul de deces complet și au emis ipoteza că acest lucru a fost cel puțin parțial prin îmbunătățirea imunității anticancer și, eventual, prin reglarea în jos a nivelurilor serice de PD-L1 prin reglarea în jos a țesutului canceros inactiv.13
Legătura dintre vitamina D și cancer a fost studiată de mulți ani, iar datele au fost uneori pozitive, uneori contradictorii și uneori fără legătură.14Este clar din rezultatele acestui studiu și ale altor studii că există o interacțiune semnificativă între vitamina D și expresia genetică a PD-L1 și că sunt necesare cercetări suplimentare pentru a examina parametrii precisi ai acestei relații înainte de a putea fi create strategii clinice specifice. Cu toate acestea, între timp, pare prudent să continuăm testarea nivelurilor serice de 25(OH)D la toți pacienții cu cancer și să îi aducem pe cei cu deficiență într-un interval sănătos.
Trebuie remarcat faptul că rezultatele acestui studiu pot fi sau nu generalizabile la alte populații de pacienți. Există mai multe limitări ale acestui studiu: studiul a fost realizat în Japonia și toți pacienții erau de origine asiatică; carcinoamele esofagiene au fost carcinoame cu celule scuamoase; iar incidența cancerului gastric este relativ mare în comparație cu alte populații de pacienți.