Czy suplementacja witaminą D może wpływać na ekspresję PD-L1 w raku przewodu pokarmowego?

Ten artykuł jest częścią naszego specjalnego wydania z października 2021 r. Pobierz cały numer tutaj.

Relacja

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementacja witaminy D reguluje pooperacyjny poziom PD-L1 w surowicy u pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego i poprawia przeżycie w najwyższym kwintylu PD-L1: analiza post hoc randomizowanego, kontrolowanego badania AMATERASU.Składniki odżywcze. 2021;13(6):1987.

Cel badania

Badanie, czy suplementacja witaminą D reguluje ligand programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-L1) w surowicy, a tym samym może zmienić przeżycie pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego (GI)

Projekt

Analiza post hoc badania AMATERASU w Japonii, które było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w jednym szpitalu uniwersyteckim

Uczestnik

Do badania włączono pacjentów w wieku od 30 do 90 lat z nowotworami przewodu pokarmowego od przełyku do odbytnicy w stadium I do III, kwalifikujących się do leczenia chirurgicznego. Spośród 439 kwalifikujących się pacjentów 15 odmówiło udziału, a 7 zostało wykluczonych po operacji. Badacze włączyli wszystkich 417 randomizowanych pacjentów (średni wiek 66 lat, mężczyźni 66%, rak przełyku 10%, rak żołądka 42%, rak jelita grubego 48%) do analizy mającej na celu porównanie działania witaminy D.₃Suplementy (2000 j.m./dzień) i placebo w przypadku nawrotu choroby i/lub śmierci w stosunku 3:2 w okresie od stycznia 2010 r. do lutego 2018 r.

Do badania włączono pacjentów z rakiem żołądka w I stopniu zaawansowania (44% uczestników), II (26%) lub III (30%) raku żołądka, których poddano zabiegowi chirurgicznemu polegającemu na całkowitej resekcji guza. Uwzględniono tylko te osoby, które nie przyjmowały już suplementów witaminy D.

interwencja

Badacze losowo przydzielili pacjentów do grupy otrzymującej dodatkowe doustne kapsułki witaminy D (2000 j.m./dzień; n = 251) lub placebo (n = 166) od pierwszej wizyty ambulatoryjnej po operacji do końca badania. Placebo zawierało olej sezamowy, żelatynę (świńską) i glicerynę, a aktywny suplement zawierał te same składniki oraz witaminę D₃jako 25-hydroksycholekalcyferol, 25(OH)D.

Oceniono parametry badania

Naukowcy zmierzyli pooperacyjne poziomy PD-L1 w surowicy za pomocą testu ELISA i podzielili je na kwintyle (Q1-Q5). Próbki surowicy były dostępne od 396 (95,0%) pierwotnych uczestników badania. Naukowcy pobrali próbki surowicy do pomiarów PD-L1 po operacji (23 dni, rozstęp międzykwartylowy (IQR): 13–43,5 dnia) i tuż przed rozpoczęciem suplementacji witaminą D/placebo. Zmierzyli także poziom PD-L1 w surowicy 1 rok po rozpoczęciu suplementacji witaminą D/placebo.

W analizowanych podgrupach wyjściowe poziomy 25(OH)D w surowicy wynosiły od 0 do mniej niż 20 ng/ml, od 20 do 40 ng/ml i powyżej 40 ng/ml. Ze względu na małą wielkość próbki w grupie o najwyższym poziomie wyjściowym badacze testowali interakcje jedynie pomiędzy grupami o niskim i średnim wyjściowym stężeniu 25(OH)D w surowicy.

Podstawowe miary wyniku

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od nawrotów, czas do nawrotu choroby lub zgon. Wynik nawrotu lub zgonu został potwierdzony regularną kontrolą ambulatoryjną. Czas, jaki upłynął do nawrotu choroby lub zgonu, obliczano od chwili randomizacji (tj. od rozpoczęcia suplementacji badania).

Kluczowe spostrzeżenia

Znacząca suplementacja witaminą D (P=0,0008) zwiększyło stężenie PD-L1 w surowicy w najniższym kwintylu PD-L1 (Q1; tj. u pacjentów, którzy rozpoczęli od najniższego poziomu PD-L1), podczas gdy było ono istotnie (P=0,0001) obniżył poziom PD-L1 w najwyższym kwintylu poziomów PD-L1 w surowicy (Q5) i nie zwiększył ani nie zmniejszył poziomu PD-L1 w środkowym kwintylu PD-L1 (Q2–Q4).

W najwyższym kwintylu (Q5) zaobserwowano istotny wpływ suplementacji witaminą D w porównaniu z placebo na zgon (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) i nawrót/zgon (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). PD-L1 w surowicy, podczas gdy w pozostałych kwintylach nie zaobserwowano znaczących efektów (P_{wzajemne oddziaływanie}= 0,02 dla śmierci, P_{wzajemne oddziaływanie}= 0,04 dla nawrotu/śmierci).

Suplementacja witaminą D znacząco zmniejszyła ryzyko nawrotu choroby i/lub śmierci o około dwie trzecie w najwyższym kwintylu PD-L1 w surowicy.

Implikacje praktyczne

Immunoterapia nowotworów była szybko rozwijającą się dziedziną badań w ciągu ostatniej dekady, a pierwszy inhibitor punktu kontrolnego, ipilimumab, został zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia czerniaka w 2011 roku.¹Tymczasem naukowcy badali pierwszy inhibitor PD-1, pembrolizumab, zatwierdzony w 2014 roku dla pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym czerniakiem.²Od 2021 r. inhibitory punktów kontrolnych są prawdopodobnie najbardziej znanymi i być może najskuteczniejszymi immunomodulatorami opracowanymi do tej pory i zrewolucjonizowały onkologię, poprawiając wyniki i przeżycie wielu pacjentów chorych na raka.³Mechanizm działania i szerokie zastosowanie inhibitorów punktów kontrolnych poszerzyły naszą wiedzę na temat złożoności funkcji układu odpornościowego, szczególnie w odniesieniu do komórek nowotworowych. Hamujące szlaki kontrolne naszego układu odpornościowego mają kluczowe znaczenie dla utrzymania samotolerancji (i zapobiegania autoimmunizacji). Jednak obecnie wiemy, że nowotwory wykorzystują szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, aby uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy.⁴

W międzyczasie rozsądne wydaje się kontynuowanie badania poziomu 25(OH)D w surowicy u wszystkich pacjentów chorych na raka i doprowadzenie do prawidłowego poziomu u osób z niedoborem.

Podczas prawidłowej odpowiedzi immunologicznej białko programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1) służy do hamowania odpowiedzi immunologicznych i promowania samotolerancji poprzez regulację aktywności limfocytów T. Podobnie ligand programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-L1) jest białkiem przezbłonowym, które jest czynnikiem współhamującym odpowiedź immunologiczną i jest odpowiedzialny za zmniejszenie aktywności komórek PD-1-dodatnich i indukowanie apoptozy.

Obecnie wiemy, że szlak PD-1/PD-L1 kontroluje inicjację i utrzymanie tolerancji immunologicznej w mikrośrodowisku nowotworu.⁵Oprócz aktywowanych komórek odpornościowych, PD-1 ulega również silnej ekspresji na komórkach T specyficznych dla nowotworu.⁶PD-L1 zwykle ulega ekspresji w makrofagach, niektórych aktywowanych limfocytach T i B, komórkach dendrytycznych i niektórych komórkach nabłonkowych, szczególnie w stanach zapalnych.⁷Co więcej, PD-L1 ulega ekspresji w komórkach nowotworowych jako „adaptacyjny mechanizm odpornościowy”, pozwalający uniknąć odpowiedzi przeciwnowotworowej i aktywować szlaki sygnalizacyjne proliferacji i przeżycia.⁸PD-L1 bierze także udział w późniejszej progresji nowotworu.⁹

Niedawna metaanaliza obejmująca łącznie 21 badań wykazała, że ​​zwiększone stężenie PD-L1 w surowicy było powiązane z gorszym przeżyciem u pacjentów chorych na raka.¹⁰W szczególności wykazano, że wyższe pooperacyjne, ale nie przedoperacyjne, całkowite stężenie PD-L1 w osoczu oprócz egzosomalnego PD-L1 jest związane ze słabym przeżyciem u pacjentów z rakiem żołądka.¹¹Przypuszcza się, że oprócz inhibitorów punktów kontrolnych, obniżenie poziomu PD-L1 w surowicy po operacji może być strategią poprawiającą przeżycie pacjentów chorych na raka.

Coraz częściej bada się sygnalizację witaminy D pod kątem jej roli w stymulowaniu wrodzonej odporności i tłumieniu reakcji zapalnych. Hormonalna 1,25-dihydroksywitamina D (1,25D) jest bezpośrednim induktorem transkrypcji ludzkich genów kodujących PD-L1 i PD-L2 poprzez receptor witaminy D (VDR).¹²W tym badaniu klinicznym suplementacja witaminą D zwiększała poziom PD-L1 w surowicy w najniższym kwintylu (Q1; pacjenci z najniższym wyjściowym poziomem PD-L1). Natomiast suplementacja witaminą D obniżyła poziom PD-L1 w surowicy w najwyższym kwintylu (Q5). Zatem witamina D wydaje się służyć jako modyfikator odpowiedzi biologicznej, służąc do zwiększania PD-L1 w surowicy, gdy poziomy PD-L1 w surowicy są niskie i zmniejszania PD-L1 w surowicy, gdy poziomy PD-L1 w surowicy są wysokie.¹³

W tym badaniu, w porównaniu z placebo, suplementacja witaminą D znacząco zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny i nawrotu choroby lub zgonu do około jednej trzeciej w najwyższym kwintylu (Q5) stężenia PD-L1 w surowicy, ale nie w pozostałych kwintylach (tj. Q1–Q4 poziomów PD-L1). Autorzy odkryli, że suplementacja witaminą D głównie zmniejsza ryzyko całkowitej śmierci i postawili hipotezę, że było to przynajmniej częściowo spowodowane poprawą odporności przeciwnowotworowej i prawdopodobnie obniżeniem poziomu PD-L1 w surowicy poprzez regulację w dół nieaktywnej tkanki nowotworowej.¹³

Związek między witaminą D a rakiem badano przez wiele lat i dane były czasami pozytywne, czasami sprzeczne, a czasami niepowiązane.¹⁴Z wyników tego i innych badań jasno wynika, że ​​istnieje znacząca interakcja między witaminą D a ekspresją genetyczną PD-L1 i że potrzebne są dalsze badania w celu zbadania dokładnych parametrów tej zależności, zanim będzie można stworzyć konkretne strategie kliniczne. Jednakże w międzyczasie rozsądne wydaje się kontynuowanie badania poziomu 25(OH)D w surowicy u wszystkich pacjentów chorych na raka i doprowadzenie do prawidłowego poziomu u osób z niedoborem.

Należy zauważyć, że wyniki tego badania mogą, ale nie muszą, można uogólnić na inne populacje pacjentów. Badanie to ma kilka ograniczeń: przeprowadzono je w Japonii i wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego; rak przełyku był rakiem płaskonabłonkowym; a częstość występowania raka żołądka jest stosunkowo wysoka w porównaniu z innymi populacjami pacjentów.