Czy suplementacja witaminą D może wpływać na ekspresję PD-L1 w raku żołądkowo-jelitowym?
Czy suplementacja witaminą D może wpływać na ekspresję PD-L1 w raku żołądkowo-jelitowym?
Ten artykuł jest częścią naszej edycji specjalnej października 2021 r. Pobierz pełną edycję tutaj.
Odniesienie
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementacja witaminy D reguluje pooperacyjne poziomy PD-L1 u pacjentów z rakiem żołądkowo-jelitowym i poprawia przeżycie najwyższego kwintylu z PD-L1: post hoc badań kontrolowanych w surowicy. składniki odżywcze . 2021; 13 (6): 1987.
Cel badania
Należy zbadać, czy suplementacja witaminy D reguluje ligandy 1 (PD-L1) dla zaprogramowanej śmierci komórkowej w surowicy, a zatem może zmienić czas przeżycia pacjentów z rakiem żołądkowo-jelitowym (GI)
Draft
Analiza post-hoc badania Amaterasu w Japonii, które było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w jednym szpitalu uniwersyteckim
Uczestnik
W badaniu zrekrutowano pacjentów w wieku od 30 do 90 lat z rakiem w stadium I do III przewodu pokarmowego od przełyku do odbytnicy, które były kandydatami chirurgicznymi. Spośród 439 odpowiednich pacjentów 15 odrzuconych i 7 zostało wykluczonych po operacji. Test lekarze zamknęli wszystkich 417 randomizowanych pacjentów (średni wiek 66 lat; mężczyzna 66 %; rak przełyku wynoszący 10 %; rak żołądka 42 %) w analizie w celu porównania wpływu witaminy D 3 Suplement dietetycznyBadanie obejmowało pacjentów z rakiem żołądka (44 %uczestników), II (26 %) lub III (30 %), którzy przeszli operację leczniczą z całkowitą resekcją guza. Uwzględniono tylko tych, którzy nie przyjęli przygotowań do witaminy D.
Interwencja
Lekarze testowi randomizowali pacjentów w celu uzyskania dodatkowych doustnych kapsułek witaminy D (2000 IE/dzień; n = 251) lub placebo (n = 166) od pierwszej wizyty pooperacyjnej do końca badania. Placebo zawierało olej sezamowy, żelatynę (od świni) i glicerynę, a aktywny suplement zawierał te same składniki plus witamina D Naukowcy zmierzyli pooperacyjne lustro PD-L1 z ELISA i podzielili je na kwintyl (Q1-Q5). Próbki surowicy były dostępne od 396 (95,0 %) pierwotnych uczestników badania. Naukowcy zebrali próbki surowicy do pomiarów PD-L1 po operacji (23 dni, obszar międzykwartylowy (IQR): 13–43,5 dni) i na krótko przed rozpoczęciem suplementu witaminy D/placebo. Zmierzyli również poziomy PD L1 w surowicy 1 rok po rozpoczęciu suplementu witaminy D/placebo. Analizowane podgrupy miały poziomy serum-25 (OH) D od 0 do mniej niż 20 ng/ml, 20 do 40 ng/ml i więcej niż 40 ng/ml. Ze względu na niską wielkość próbki dla grupy o najwyższej wartości początkowej naukowcy przetestowali tylko interakcje między grupami o niskiej i średniej wartości wyjściowej na serum-25 (OH) d. Głównym punktem końcowym było nawracające przetrwanie, czas do nawrotu lub śmierci. Wynik nawrotu lub śmierci został potwierdzony przez regularną opiekę ambulatoryjną. Minął czas do obliczenia nawrotu lub śmierci od czasu randomizacji (tj. Od początku badania). Suplementacja witaminy D znacząca ( p = 0,0008) zwiększyła poziomy PD w surowicy PD L1 w najniższym kwintylu PD-L1 (q1; tj. Pacjenci, którzy zaczęli od najniższych poziomów PD-L1), podczas gdy znacząco zmniejszono ( p = 0,0001) PD-L1 u najwyższego quinta PD-L1). Poziomy PD-L1 w środkowym kwintylu PD-L1 (Q2-Q4). Parametry badań ocenione
Pierwotne pomiary wyników
Ważna wiedza
Suplement witaminy D znacznie zmniejszył nawrót i/lub ryzyko śmierci o około dwie trzecie w najwyższym kwintylu PD-L1 w surowicy.
Implikacje ćwiczeń
Immunoterapia raka była szybko rozwijającym się obszarem badań w ciągu ostatnich dziesięciu lat, z pierwszym inhibitorem punktu kontrolnego, ipilimumabem, który został zatwierdzony w 2011 r. Przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia czerniaka. został zatwierdzony za pomocą zaawansowanego lub nieoperacyjnego czerniaka. 2 Od 2021 r. Inhibitory punktów kontrolnych są prawdopodobnie najbardziej znanymi i być może najbardziej udanymi modulatorami odpornościowymi, które zostały do tej pory opracowane i zrewolucjonizowały onkologię poprzez poprawę wyników i przeżycia wielu pacjentów z rakiem. Inhibitory punktu kontrolnego rozszerzyły nasze zrozumienie złożoności funkcji immunologicznej, szczególnie w odniesieniu do komórek rakowych. Hamujące ścieżki kontrolne naszego układu odpornościowego są kluczowe, aby zapewnić sobie tolerancję (i zapobiegać autoimmunizacji). Wiemy jednak teraz, że ścieżki sygnałów kontroli immunologicznej nowotworu używają do ucieczki z detekcji przez układ odpornościowy. 4
Wydaje się, że zaleca się kontynuowanie testowania lustra w surowicy 25 (OH) dla wszystkich pacjentów z rakiem i wprowadzenie osób z wadą do zdrowego obszaru.
Podczas zdrowej odpowiedzi immunologicznej zaprogramowane białko śmierci komórkowej 1 (PD-1) służy do hamowania odpowiedzi immunologicznej i promowania samooprzeznania poprzez regulację aktywności komórek T. Podobnie zaprogramowana Liga Śmierci komórkowej 1 (PD-L1) jest białkiem transbłonowym, które jest czynnikiem hamującym coinę w odpowiedzi immunologicznej i jest odpowiedzialna za zmniejszenie aktywności komórek PD-1-dodatnich i indukcji apoptozy.
Wiemy teraz, że ścieżka sygnału PD-1/PD-L1 kontroluje inicjację i utrzymanie tolerancji immunologicznej w mikro środowiska guza. 5 Oprócz aktywowanych komórek odpornościowych, PD-1 jest również silnie wyrażany na komórkach T specyficznych dla guza. Komórki T i komórki B, komórki dendrytyczne i niektóre komórki nabłonkowe wyrażały się, szczególnie w warunkach zapalnych. 7 Ponadto PD-L1 jest wyrażany przez komórki nowotworowe jako „adaptacyjny mechanizm immunowy” w celu uniknięcia reakcji przeciwnowotworowych i aktywowania ścieżek sygnałowych do proliferacji i przeżycia. PD-L1 bierze również udział w późniejszym postępie guza.
Obecnej metaanalizie z łącznie 21 badaniami wykazała, że podwyższonym poziomom PD-L1 w surowicy towarzyszył gorsze przeżycie pacjentów z rakiem. W szczególności 10
Transmisja sygnału witaminy D była coraz częściej badana pod kątem jej roli w stymulowaniu wrodzonej odporności i supresji reakcji zapalnych. Hormonalna 1,25-dihydroksywitamina D (1,25D) jest indukcją indukcyjną bezpośredniej transkrypcji ludzkich genów, które kodowały PD-L1 i PD-L2 przez receptor witaminy D (VDR). Quintil (Q1; pacjenci z najniższymi wartościami wartości wyjściowymi PD-L1). Natomiast suplementacja witaminy D obniżyła poziomy PD w surowicy PD L1 w najwyższym kwintylu (Q5). Zatem witamina D wydaje się służyć jako modyfikator reakcji biologicznej poprzez zwiększenie w celu zwiększenia PD-L1 w surowicy, gdy poziomy PD L1 w surowicy są niskie, a PD-L1 w surowicy, gdy poziomy PD L1 w surowicy są wysokie. 13
W tym badaniu suplementacja witaminy D w porównaniu do placebo znacznie zmniejszyła ryzyko śmierci, śmierci lub śmierci do około jednej trzeciej w najwyższym kwintylu (Q5) w surowicy PD-L1, ale nie do innego kwintylu (IE Q1-Q4 poziomu PD-L1). Autorzy stwierdzili, że suplementacja witaminy D zmniejsza głównie ryzyko całkowitej śmierci i stawiła hipotezę, że przynajmniej częściowo poprzez poprawę odporności przeciwnowotworowej i prawdopodobnie poprzez regulację poziomu PD L1 w surowicy przez tkankę raka powstała.
Związek między witaminą D a rakiem jest badany od wielu lat, a dane były tymczasowo pozytywne, tymczasowo sprzeczne i tymczasowo bez połączenia. 14 Z wyników tych i innych badań pokazuje, że istnieje znacząca interakcja między witaminą D a ekspresją genetyczną PD-L1 i że konieczne są dalsze badania w celu zbadania dokładnych parametrów tego związku przed stworzeniem określonych strategii klinicznych. Wydaje się jednak wskazane kontynuowanie testowania lustra w surowicy 25 (OH) dla wszystkich pacjentów z rakiem i wprowadzenie osób z wadą w zdrowy obszar.
Należy zauważyć, że wyniki tego badania mogą być przenoszone na inne populacje pacjentów. W tym badaniu występuje kilka ograniczeń: badanie przeprowadzono w Japonii, a wszyscy pacjenci byli pochodzącymi z azjatyckiego; Rakowi przełyku były rakami płaskonabłonkowymi; Częstość występowania raka żołądka jest stosunkowo wysoka w porównaniu z innymi populacjami pacjentów.