Kan vitamin D-tilskudd påvirke PD-L1-uttrykk ved gastrointestinal kreft?

Denne artikkelen er en del av spesialutgaven for oktober 2021. Last ned hele utgaven her.

Forhold

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamin D-tilskudd regulerer postoperative serumnivåer av PD-L1 hos pasienter med gastrointestinal kreft og forbedrer overlevelse i den høyeste kvintilen av PD-L1: en post hoc-analyse av den randomiserte AMATERASU-prøven.Næringsstoffer. 2021;13(6):1987.

Studiemål

For å undersøke om vitamin D-tilskudd regulerer programmert celledødsligand 1 (PD-L1) i serum og dermed kan endre overlevelsen til pasienter med gastrointestinal (GI) kreft

Utkast

En post hoc-analyse av AMATERASU-studien i Japan, som var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie utført ved et enkelt universitetssykehus

Deltager

Studien rekrutterte pasienter i alderen 30 til 90 år med stadium I til III kreft i fordøyelseskanalen fra spiserøret til endetarmen som var kirurgiske kandidater. Av de 439 kvalifiserte pasientene, avslo 15 og 7 ble ekskludert etter operasjonen. Etterforskere inkluderte alle 417 randomiserte pasienter (gjennomsnittsalder 66 år; mann 66 %; spiserørskreft 10 %; magekreft 42 %; kolorektal kreft 48 %) i analysen for å sammenligne effekten av vitamin D₃Kosttilskudd (2000 IE/dag) og placebo for tilbakefall og/eller død i et allokeringsforhold på 3:2 mellom januar 2010 og februar 2018.

Studien inkluderte pasienter med stadium I (44 % av deltakerne), II (26 %) eller III (30 %) magekreft som gjennomgikk kurativ kirurgi med fullstendig tumorreseksjon. Bare de som ikke allerede tok vitamin D-tilskudd ble inkludert.

innblanding

Etterforskere randomiserte pasienter til å motta supplerende orale vitamin D-kapsler (2000 IE/dag; n = 251) eller placebo (n = 166) fra det første postoperative polikliniske besøket til slutten av studien. Placebo inneholdt sesamolje, gelatin (svin) og glyserin, og det aktive tilskuddet inneholdt de samme ingrediensene pluss vitamin D₃som 25-hydroxycholecalciferol, 25(OH)D.

Studieparametere vurdert

Forskerne målte postoperative serum PD-L1-nivåer ved hjelp av ELISA og delte dem inn i kvintiler (Q1-Q5). Serumprøver var tilgjengelig fra 396 (95,0 %) av de opprinnelige studiedeltakerne. Forskere samlet inn serumprøver for PD-L1-målinger etter operasjon (23 dager, interkvartilt område (IQR): 13-43,5 dager) og rett før start av vitamin D/placebo-tilskudd. De målte også serum PD-L1 nivåer 1 år etter oppstart av vitamin D/placebotilskudd.

Undergruppene som ble analysert hadde baseline serum 25(OH)D-nivåer på 0 til mindre enn 20 ng/ml, 20 til 40 ng/ml og mer enn 40 ng/ml. På grunn av den lille prøvestørrelsen for den høyeste baseline-gruppen, testet forskerne interaksjoner kun mellom lav og middels baseline-serum 25(OH)D-gruppene.

Primære resultatmål

Det primære endepunktet var residivfri overlevelse, tid til residiv eller død. Utfallet av tilbakefall eller død ble bekreftet ved regelmessig poliklinisk oppfølging. Forløpt tid til tilbakefall eller død ble beregnet fra tidspunktet for randomisering (dvs. fra starten av studietilskudd).

Nøkkelinnsikt

Vitamin D-tilskudd betydelig (P=0,0008) økte serum PD-L1-nivåer i den laveste kvintilen av PD-L1 (Q1; det vil si de pasientene som startet med de laveste PD-L1-nivåene), mens det signifikant (P=0,0001) reduserte PD-L1-nivåene i den høyeste kvintilen av serum-PD-L1-nivåene (Q5) og økte eller reduserte ikke PD-L1-nivåene i den midterste kvintilen av PD-L1 (Q2–Q4).

I den høyeste kvintilen (Q5) ble det observert signifikante effekter av vitamin D-tilskudd sammenlignet med placebo på død (HR, 0,34; 95 % KI, 0,12-0,92) og tilbakefall/død (HR, 0,37; 95 % KI, 0,15-0,89). av serum PD-L1, mens signifikante effekter ikke ble observert i andre kvintiler (P_samspill=0,02 for død, P_samspill=0,04 for tilbakefall/død).

Vitamin D-tilskudd reduserte risikoen for tilbakefall og/eller død betydelig med omtrent to tredjedeler i den høyeste kvintilen av serum PD-L1.

Implikasjoner for praksis

Kreftimmunterapi har vært et raskt fremskredent forskningsområde det siste tiåret, med den første sjekkpunkthemmeren, ipilimumab, godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for behandling av melanom i 2011.¹I mellomtiden studerte forskere den første PD-1-hemmeren, pembrolizumab, godkjent i 2014 for pasienter med avansert eller uoperabelt melanom.²Fra og med 2021 er sjekkpunkthemmere sannsynligvis de mest kjente og kanskje mest vellykkede immunmodulatorene utviklet til dags dato og har revolusjonert onkologien ved å forbedre resultatene og overlevelsen til mange kreftpasienter.³Virkningsmekanismen og bred anvendelighet av sjekkpunkthemmere har utvidet vår forståelse av kompleksiteten til immunfunksjon, spesielt når det gjelder kreftceller. Vårt immunsystems hemmende sjekkpunktveier er avgjørende for å sikre at vi opprettholder selvtoleranse (og forhindrer autoimmunitet). Imidlertid vet vi nå at svulster bruker immunkontrollpunktveier for å unngå oppdagelse av immunsystemet.⁴

I mellomtiden virker det fornuftig å fortsette å teste serum 25(OH)D-nivåer hos alle kreftpasienter og bringe de med mangel inn i et sunt område.

Under en sunn immunrespons tjener programmert celledødsprotein 1 (PD-1) til å hemme immunresponser og fremme selvtoleranse ved å regulere aktiviteten til T-celler. På samme måte er programmert celledødsligand 1 (PD-L1) et transmembranprotein som er en ko-inhiberende faktor for immunresponsen og er ansvarlig for å redusere aktiviteten til PD-1 positive celler og indusere apoptose.

Vi vet nå at PD-1/PD-L1-banen kontrollerer initiering og vedlikehold av immuntoleranse i tumormikromiljøet.⁵I tillegg til aktiverte immunceller er PD-1 også sterkt uttrykt på tumorspesifikke T-celler.⁶PD-L1 uttrykkes normalt av makrofager, noen aktiverte T-celler og B-celler, dendrittiske celler og noen epitelceller, spesielt under inflammatoriske tilstander.⁷Videre uttrykkes PD-L1 av tumorceller som en "adaptiv immunmekanisme" for å unngå antitumorresponser og aktivere signalveier for spredning og overlevelse.⁸PD-L1 er også involvert i påfølgende tumorprogresjon.⁹

En fersk metaanalyse med totalt 21 studier viste at økte serum PD-L1-nivåer var assosiert med dårligere overlevelse hos kreftpasienter.¹⁰Spesielt har høyere postoperativ men ikke preoperativ total plasma PD-L1 i tillegg til eksosomal PD-L1 vist seg å være assosiert med dårlig overlevelse hos pasienter med magekreft.¹¹Det er teoretisert at, i tillegg til sjekkpunkthemmere, kan senking av serum PD-L1-nivåer etter operasjon være en strategi for å forbedre overlevelse hos kreftpasienter.

Vitamin D-signalering har blitt stadig mer undersøkt for sin rolle i å stimulere medfødt immunitet og undertrykke inflammatoriske responser. Hormonell 1,25-dihydroksyvitamin D (1,25D) er en direkte transkripsjonsinduktor av de menneskelige genene som koder for PD-L1 og PD-L2 via vitamin D-reseptoren (VDR).¹²I denne kliniske studien økte vitamin D-tilskudd serum-PD-L1-nivåer i den laveste kvintilen (Q1; pasientene med de laveste baseline-PD-L1-nivåene). I kontrast reduserte vitamin D-tilskudd serum PD-L1-nivåer i den høyeste kvintilen (Q5). Vitamin D ser derfor ut til å tjene som en biologisk responsmodifikator ved å tjene til å øke serum PD-L1 når serum PD-L1 nivåer er lave og å redusere serum PD-L1 når serum PD-L1 nivåer er høye.¹³

I denne studien, sammenlignet med placebo, reduserte vitamin D-tilskudd signifikant risikoen for død av alle årsaker og tilbakefall eller død til omtrent en tredjedel i den høyeste kvintilen (Q5) av serum PD-L1, men ikke i andre kvintiler (dvs. Q1–Q4 av PD-L1-nivåer). Forfatterne fant at vitamin D-tilskudd hovedsakelig reduserte risikoen for fullstendig død og antok at dette i det minste delvis var ved å forbedre antikreftimmunitet og muligens ved å nedregulere serum PD-L1-nivåer ved å nedregulere hvilende kreftvev.¹³

Sammenhengen mellom vitamin D og kreft har blitt studert i mange år, og dataene har til tider vært positive, til tider motstridende og til tider urelaterte.¹⁴Det er klart fra resultatene av denne og andre studier at det er en betydelig interaksjon mellom vitamin D og det genetiske uttrykket av PD-L1 og at det er behov for ytterligere forskning for å undersøke de nøyaktige parametrene for dette forholdet før spesifikke kliniske strategier kan lages. Men i mellomtiden virker det fornuftig å fortsette å teste serum 25(OH)D-nivåer hos alle kreftpasienter og bringe de med mangel inn i et sunt område.

Det skal bemerkes at resultatene av denne studien kan eller ikke kan generaliseres til andre pasientpopulasjoner. Det er flere begrensninger for denne studien: studien ble utført i Japan, og alle pasientene var av asiatisk avstamning; esophageal carcinomene var plateepitelkarsinomer; og forekomsten av magekreft er relativt høy sammenlignet med andre pasientpopulasjoner.