Kan een suppletie met vitamine D PD-L1-expressie beïnvloeden bij gastro-intestinale kanker?

Dit artikel maakt deel uit van onze speciale editie oktober 2021. Download hier de volledige editie.

Referentie

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamine D-suppletie reguleert de postoperatieve serumspiegels van PD-L1 bij patiënten met gastro-intestinale kanker en verbetert de overleving in het hoogste quintile van PD-L1: een posthOC-analyse van de gerandomiseerde gecontroleerde studie. voedingsstoffen . 2021; 13 (6): 1987.

studiedoel

Het moet worden onderzocht of een vitamine D-suppletie de liganden 1 (PD-L1) regelt voor geprogrammeerde celdood in serum en dus de overlevingstijd van patiënten met gastro-intestinale kanker (GI)

kan veranderen

ontwerp

Een post-hoc analyse van de Amaterasu-studie in Japan, dat een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerd onderzoek was dat werd uitgevoerd in één universitair ziekenhuis

Deelnemer

De studie rekruteerde patiënten van 30 tot 90 jaar met kanker in stadium I tot III van het spijsverteringskanaal van de slokdarm naar het rectum die chirurgische kandidaten waren. Van de 439 geschikte patiënten werden 15 afgewezen en 7 uitgesloten na de operatie. De testartsen sloten alle 417 gerandomiseerde patiënten (gemiddelde leeftijd 66 jaar; mannelijk 66 %; slokdarmkanker van 10 %; maagkanker 42 %) in de analyse om de effecten van vitamine D _{3 voedingssupplement te vergelijken (2.000 IE/DAG) en placebo in terugval en/of sterft tussen 3: 2 tussen januari 2018.}

De studie omvatte maagkankerpatiënten (44 %van de deelnemers), II (26 %) of III (30 %) die een curatieve operatie ondergingen met volledige tumorresectie. Alleen degenen die nog geen vitamine D -preparaten hebben opgenomen, werden opgenomen.

interventie

De testartsen wilden de patiënten gerandomiseerd om extra orale vitamine D -capsules (2.000 IE/dag; n = 251) of placebo (n = 166) te verkrijgen van het eerste postoperatieve bezoek aan het einde van de studie. Placebo bevatte sesamolie, gelatine (van het varken) en glycerine, en het actieve supplement bevatte dezelfde componenten plus vitamine D 3

Studieparameters geëvalueerd

De onderzoekers hebben de postoperatieve serum PD-L1-spiegel met ELISA gemeten en verdeelden ze in quintiel (Q1-Q5). Serummonsters waren beschikbaar vanaf 396 (95,0 %) van de oorspronkelijke deelnemers aan de studie. De onderzoekers verzamelden serummonsters voor PD-L1-metingen na de operatie (23 dagen, interkwartielgebied (IQR): 13-43,5 dagen) en kort voor het begin van vitamine D/placebo-supplement. Ze maten ook de serum PD L1 -niveaus 1 jaar na het begin van het vitamine D/placebo -supplement.

De geanalyseerde subgroepen hadden serum-25 (OH) D-niveaus van 0 tot minder dan 20 ng/ml, 20 tot 40 ng/ml en meer dan 40 ng/ml. Vanwege de lage steekproefgrootte voor de groep met de hoogste startwaarde, testten de onderzoekers alleen interacties tussen de groepen met een lage en gemiddelde uitgangswaarde op serum-25 (OH) d.

primaire resultaatmetingen

Het primaire eindpunt was het terugkerende overleving, de tijd tot herhaling of dood. Het resultaat van terugval of overlijden werd bevestigd door regelmatige poliklinische nazorg. De doorgegeven tijd totdat de terugval of overlijden werd berekend vanaf het moment van randomisatie (d.w.z. vanaf het begin van de studie).

belangrijke kennis

Vitamin D supplementation significant ( p = 0.0008) increased the serum PD L1 levels in the lowest quintile of PD-L1 (Q1; i.e. those patients who started with the lowest PD-L1 levels), while it significantly reduced ( p = 0.0001) PD-L1 level in the highest quintile of the PD-L1 serum mirror (Q5) and increased or verlaagde de PD-L1-niveaus in het middelste kwintiel van PD-L1 (Q2-Q4).

In het hoogste kwintiel (Q5) werden significante effecten van een vitamine D-suppletie waargenomen vergeleken met placebo bij de dood (HR, 0,34; 95 %-KI, 0,12-0,92) en terugval/dood (HR, 0,37; 95 %-ki, 0,15-0,89). Van serum-PD-L1, terwijl significante effecten in andere kwintils niet zijn waargenomen (p _{interactie interactie = 0,04 voor terugval/dood).}

Een vitamine D-supplement verminderde de terugval en/of het risico op overlijden aanzienlijk met ongeveer tweederde in het hoogste kwintiel van het serum PD-L1.

Oefen implicaties

Immunotherapie van kanker is de afgelopen tien jaar een snel vooruitgangsgebied geweest, met de eerste checkpoint -remmer, Ipilimumab, die in 2011 werd goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van melanoom. werd goedgekeurd met geavanceerd of inoperabele melanoom. 2 Vanaf 2021 zijn checkpoint -remmers waarschijnlijk de bekendste en misschien meest succesvolle immuunmodulatoren die tot nu toe zijn ontwikkeld, en hebben een revolutie teweeggebracht in de oncologie door de resultaten en de overleving van veel kankerpatiënten te verbeteren. Checkpoint -remmers hebben ons begrip van de complexiteit van de immuunfunctie uitgebreid, vooral met betrekking tot kankercellen. De remmende checkpoint-paden van ons immuunsysteem zijn cruciaal om ervoor te zorgen dat we de zelftolerantie behouden (en auto-immuniteit voorkomen). We weten nu echter dat tumore immun checkpoint signaalpaden gebruiken om de detectie door het immuunsysteem te ontsnappen. ⁴

Het lijkt raadzaam om de 25 (OH) D Serum Mirror voor alle kankerpatiënten te blijven testen en mensen met een defect naar een gezond gebied te brengen.

Tijdens een gezonde immuunrespons dient het geprogrammeerde celdood-eiwit 1 (PD-1) om immuunresponsen te remmen en zelftolerantie te bevorderen door de activiteit van T-cellen te reguleren. Evenzo is de geprogrammeerde Cell Death League 1 (PD-L1) een transmembraaneiwit dat een muntremmende factor is in de immuunrespons en verantwoordelijk is voor het verminderen van de activiteit van PD-1-positieve cellen en de inductie van apoptose.

We weten nu dat het PD-1/PD-L1-signaalpad de initiatie en het onderhoud van de immuuntolerantie in de microomgeving van de tumor regelt. 5 Naast geactiveerde immuuncellen wordt PD-1 ook sterk tot expressie gebracht op tumorspecifieke T-cellen. T -cellen en B -cellen, dendritische cellen en sommige epitheelcellen uitgedrukt, vooral onder inflammatoire omstandigheden. 7 Bovendien wordt PD-L1 tot expressie gebracht door tumorcellen als "adaptief immunmechanisme" om antitumorreacties te voorkomen en signaalpaden voor proliferatie en overleving te activeren. PD-L1 is ook betrokken bij de latere tumorprogressie.

Een huidige meta-analyse met in totaal 21 studies toonde aan dat verhoogde PD-L1-niveaus in het serum gepaard gingen met een slechtere overleving van kankerpatiënten. ^{10 In het bijzonder werd aangetoond dat een hogere postoperatieve, maar niet preoperatieve totale PD-L1-waarde in plasma naast exosomale PD-L1 met slechte overleving bij patiënten geassocieerd is. 11 De theorie is ingesteld dat naast checkpoint -remmers, de verlaging van de serum PD L1 -niveaus na een operatie een strategie zou kunnen zijn om de overleving van kankerpatiënten te verbeteren.}

De overdracht van vitamine D -signaal werd in toenemende mate onderzocht op zijn rol bij het stimuleren van de aangeboren immuniteit en de onderdrukking van inflammatoire reacties. Hormonale 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25D) is een directe transcriptie-inductie-inductor van de menselijke genen die PD-L1 en PD-L2 gecodeerde via de vitamine D-receptor (VDR). Quintil (Q1; de patiënten met de laagste PD-L1-uitgangswaardewaarden). Vitamine D -suppletie daarentegen verlaagde de serum PD L1 -niveaus in het hoogste kwintiel (Q5). Vitamine D lijkt dus te dienen als een modificator van de biologische reactie door te toenemen om serum PD-L1 te verhogen wanneer de serum PD L1-niveaus laag zijn en serum PD-L1 wanneer de serum PD L1-niveaus hoog zijn. ¹³

In deze studie verminderde vitamine D-suppletie vergeleken met placebo het risico op overlijden of overlijden of overlijden aanzienlijk tot ongeveer een derde in het hoogste kwintiel (Q5) van het serum PD-L1, maar niet tot ander kwintiel (dwz Q1-Q4 van het PD-L1-niveau). De auteurs ontdekten dat een vitamine D-suppletie voornamelijk het risico van een volledige dood vermindert en de hypothese stelde dat ten minste gedeeltelijk door de immuniteit van de anti-kanker te verbeteren en mogelijk door het reguleren van het serum PD L1-niveau door ronduit het kankerweefsel ontstond.

Het verband tussen vitamine D en kanker is al vele jaren onderzocht en de gegevens waren tijdelijk positief, tijdelijk tegenstrijdig en tijdelijk zonder verbinding. 14 Uit de resultaten van deze en andere onderzoeken toont het aan dat er een significante interactie is tussen vitamine D en genetische expressie van PD-L1 en dat verder onderzoek vereist is om de exacte parameters van deze relatie te onderzoeken voordat specifieke klinische strategieën kunnen creëren. Het lijkt echter raadzaam om de 25 (OH) D Serum Mirror voor alle kankerpatiënten te blijven testen en mensen met een defect in een gezond gebied te brengen.

Er moet op worden gewezen dat de resultaten van deze studie overdraagbaar kunnen zijn naar andere patiëntenpopulaties. Er zijn verschillende beperkingen in deze studie: de studie werd uitgevoerd in Japan en alle patiënten waren Aziatische afkomst; De slokdarmcarcinomen waren plaveiselcelcarcinomen; En de incidentie van maagkanker is relatief hoog in vergelijking met andere patiëntenpopulaties.