Suche
Mein Konto
Dit artikel maakt deel uit van ons speciale nummer van oktober 2021. Download hier het volledige nummer.
Relatie
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamine D-suppletie reguleert de postoperatieve serumspiegels van PD-L1 bij patiënten met maag-darmkanker en verbetert de overleving in het hoogste kwintiel van PD-L1: een post-hocanalyse van de AMATERASU gerandomiseerde gecontroleerde studie.Voedingsstoffen. 2021;13(6):1987.
Studiedoel
Om te onderzoeken of vitamine D-suppletie de geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD-L1) in serum reguleert en zo de overleving van patiënten met gastro-intestinale (GI) kanker zou kunnen veranderen
Voorlopige versie
Een post-hocanalyse van de AMATERASU-studie in Japan, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in één enkel universitair ziekenhuis
Deelnemer
Voor de studie werden patiënten tussen de 30 en 90 jaar oud met stadium I tot III kanker van het spijsverteringskanaal van de slokdarm tot het rectum gerekruteerd, die chirurgische kandidaten waren. Van de 439 in aanmerking komende patiënten weigerden er 15 en werden er 7 uitgesloten na de operatie. Onderzoekers namen alle 417 gerandomiseerde patiënten (gemiddelde leeftijd, 66 jaar; mannen, 66%; slokdarmkanker, 10%; maagkanker, 42%; colorectale kanker, 48%) mee in de analyse om de effecten van vitamine D te vergelijken.3Supplementen (2.000 IE/dag) en placebo voor terugval en/of overlijden in een toewijzingsverhouding van 3:2 tussen januari 2010 en februari 2018.
De studie omvatte patiënten met stadium I (44% van de deelnemers), II (26%) of III (30%) maagkanker die een curatieve operatie ondergingen met volledige tumorresectie. Alleen degenen die nog geen vitamine D-supplementen slikten, werden opgenomen.
interventie
Onderzoekers hebben patiënten gerandomiseerd naar aanvullende orale vitamine D-capsules (2.000 IE/dag; n = 251) of placebo (n = 166) vanaf het eerste postoperatieve poliklinische bezoek tot het einde van het onderzoek. Placebo bevatte sesamolie, gelatine (varkens) en glycerine, en het actieve supplement bevatte dezelfde ingrediënten plus vitamine D3als 25-hydroxycholecalciferol, 25(OH)D.
Studieparameters beoordeeld
De onderzoekers maten postoperatief de serum-PD-L1-waarden met behulp van ELISA en verdeelden deze in kwintielen (Q1-Q5). Er waren serummonsters beschikbaar van 396 (95,0%) van de oorspronkelijke studiedeelnemers. Onderzoekers verzamelden serummonsters voor PD-L1-metingen na de operatie (23 dagen, interkwartielbereik (IQR): 13-43,5 dagen) en vlak voordat ze begonnen met vitamine D/placebo-suppletie. Ze maten ook de serum-PD-L1-waarden 1 jaar na het starten van de vitamine D-/placebo-suppletie.
De geanalyseerde subgroepen hadden uitgangsserum-25(OH)D-waarden van 0 tot minder dan 20 ng/ml, 20 tot 40 ng/ml en meer dan 40 ng/ml. Vanwege de kleine steekproefomvang voor de groep met de hoogste uitgangswaarde testten de onderzoekers alleen interacties tussen de lage en middelmatige serum 25(OH)D-groepen bij aanvang.
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt was recidiefvrije overleving, tijd tot recidief of overlijden. De uitkomst van terugval of overlijden werd bevestigd door regelmatige poliklinische follow-up. De verstreken tijd tot terugval of overlijden werd berekend vanaf het tijdstip van randomisatie (dat wil zeggen vanaf het begin van de studiesupplementatie).
Belangrijkste inzichten
Vitamine D-suppletie significant (P=0,0008) verhoogde de serum-PD-L1-waarden in het laagste kwintiel van PD-L1 (Q1; d.w.z. de patiënten die begonnen met de laagste PD-L1-waarden), terwijl dit significant (P=0,0001) verlaagde de PD-L1-waarden in het hoogste kwintiel van serum-PD-L1-waarden (Q5) en verhoogde of verlaagde de PD-L1-waarden in het middelste kwintiel van PD-L1 (Q2-Q4) niet.
In het hoogste kwintiel (Q5) werden significante effecten van vitamine D-suppletie vergeleken met placebo op overlijden (HR, 0,34; 95% BI, 0,12-0,92) en terugval/overlijden (HR, 0,37; 95% BI, 0,15-0,89) waargenomen. van serum PD-L1, terwijl er geen significante effecten werden waargenomen in andere kwintielen (Pinteractie=0,02 voor overlijden, Pinteractie=0,04 voor terugval/overlijden).
Vitamine D-suppletie verminderde het risico op terugval en/of overlijden significant met ongeveer tweederde in het hoogste kwintiel van serum PD-L1.
Oefen implicaties
Immunotherapie tegen kanker is de afgelopen tien jaar een snel voortschrijdend onderzoeksgebied geweest, waarbij de eerste controlepuntremmer, ipilimumab, in 2011 door de Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd voor de behandeling van melanoom.1Ondertussen bestudeerden onderzoekers de eerste PD-1-remmer, pembrolizumab, die in 2014 werd goedgekeurd voor patiënten met gevorderd of niet-reseceerbaar melanoom.2Vanaf 2021 zijn checkpointremmers waarschijnlijk de bekendste en misschien wel meest succesvolle immunomodulatoren die tot nu toe zijn ontwikkeld. Ze hebben een revolutie teweeggebracht in de oncologie door de uitkomsten en de overleving van veel kankerpatiënten te verbeteren.3Het werkingsmechanisme en de brede toepasbaarheid van checkpointremmers hebben ons begrip van de complexiteit van de immuunfunctie vergroot, vooral als deze betrekking heeft op kankercellen. De remmende controleroutes van ons immuunsysteem zijn van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat we zelftolerantie behouden (en auto-immuniteit voorkomen). We weten nu echter dat tumoren immuuncontroleroutes gebruiken om detectie door het immuunsysteem te omzeilen.4
In de tussentijd lijkt het verstandig om door te gaan met het testen van de serum-25(OH)D-waarden bij alle kankerpatiënten en om degenen met een tekort binnen een gezond bereik te brengen.
Tijdens een gezonde immuunrespons dient geprogrammeerd celdoodeiwit 1 (PD-1) om de immuunreacties te remmen en zelftolerantie te bevorderen door de activiteit van T-cellen te reguleren. Op dezelfde manier is geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD-L1) een transmembraaneiwit dat een co-remmende factor is van de immuunrespons en verantwoordelijk is voor het verminderen van de activiteit van PD-1-positieve cellen en het induceren van apoptose.
We weten nu dat de PD-1/PD-L1-route de initiatie en het onderhoud van immuuntolerantie binnen de micro-omgeving van de tumor regelt.5Naast geactiveerde immuuncellen komt PD-1 ook in hoge mate tot expressie op tumorspecifieke T-cellen.6PD-L1 wordt normaal tot expressie gebracht door macrofagen, sommige geactiveerde T-cellen en B-cellen, dendritische cellen en sommige epitheelcellen, vooral onder ontstekingsomstandigheden.7Bovendien wordt PD-L1 door tumorcellen tot expressie gebracht als een ‘adaptief immuunmechanisme’ om antitumorreacties te omzeilen en signaalroutes voor proliferatie en overleving te activeren.8PD-L1 is ook betrokken bij de daaropvolgende tumorprogressie.9
Een recente meta-analyse met in totaal 21 onderzoeken toonde aan dat verhoogde serum-PD-L1-waarden geassocieerd waren met een slechtere overleving bij kankerpatiënten.10In het bijzonder is aangetoond dat hogere postoperatieve maar niet preoperatieve totale plasma-PD-L1 naast exosomale PD-L1 geassocieerd is met een slechte overleving bij patiënten met maagkanker.11Er wordt getheoretiseerd dat, naast controlepuntremmers, het verlagen van de serum-PD-L1-waarden na een operatie een strategie zou kunnen zijn om de overleving van kankerpatiënten te verbeteren.
Vitamine D-signalering wordt steeds vaker onderzocht vanwege zijn rol bij het stimuleren van de aangeboren immuniteit en het onderdrukken van ontstekingsreacties. Hormonale 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25D) is een directe transcriptie-inductor van de menselijke genen die coderen voor PD-L1 en PD-L2 via de vitamine D-receptor (VDR).12In dit klinische onderzoek verhoogde vitamine D-suppletie de serum-PD-L1-waarden in het laagste kwintiel (Q1; de patiënten met de laagste baseline PD-L1-waarden). Daarentegen verlaagde vitamine D-suppletie de serum-PD-L1-waarden in het hoogste kwintiel (Q5). Vitamine D lijkt dus te dienen als modificator van de biologische respons door het serum PD-L1 te verhogen wanneer de serum PD-L1-niveaus laag zijn en het serum PD-L1 te verlagen wanneer de serum PD-L1-niveaus hoog zijn.13
In deze studie verminderde vitamine D-suppletie, vergeleken met placebo, het risico op sterfte door alle oorzaken en terugval of overlijden significant tot ongeveer een derde in het hoogste kwintiel (Q5) van serum PD-L1, maar niet in andere kwintielen (dat wil zeggen Q1-Q4 van PD-L1-niveaus). De auteurs ontdekten dat vitamine D-suppletie vooral het risico op volledige dood verminderde en veronderstelden dat dit op zijn minst gedeeltelijk gebeurde door de immuniteit tegen kanker te verbeteren en mogelijk door de serum-PD-L1-waarden te verlagen door stil kankerweefsel te downreguleren.13
Het verband tussen vitamine D en kanker wordt al vele jaren bestudeerd, en de gegevens zijn soms positief, soms tegenstrijdig en soms los van elkaar.14Uit de resultaten van dit en andere onderzoeken blijkt duidelijk dat er een significante interactie bestaat tussen vitamine D en de genetische expressie van PD-L1 en dat verder onderzoek nodig is om de precieze parameters van deze relatie te onderzoeken voordat specifieke klinische strategieën kunnen worden gecreëerd. In de tussentijd lijkt het echter verstandig om door te gaan met het testen van de serum-25(OH)D-waarden bij alle kankerpatiënten en om degenen met een tekort binnen een gezond bereik te brengen.
Opgemerkt moet worden dat de resultaten van dit onderzoek al dan niet generaliseerbaar zijn naar andere patiëntenpopulaties. Er zijn verschillende beperkingen aan dit onderzoek: het onderzoek werd uitgevoerd in Japan en alle patiënten waren van Aziatische afkomst; de slokdarmcarcinomen waren plaveiselcelcarcinomen; en de incidentie van maagkanker is relatief hoog in vergelijking met andere patiëntenpopulaties.