Vai D vitamīna papildināšana var ietekmēt PD-L1 ekspresiju kuņģa-zarnu trakta vēža gadījumā?

Šis raksts ir daļa no mūsu 2021. gada oktobra īpašā izdevuma. Lejupielādējiet pilnu izdevumu šeit.

Attiecības

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. D vitamīna papildināšana regulē pēcoperācijas PD-L1 līmeni serumā pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta vēzi un uzlabo dzīvildzi augstākajā PD-L1 kvintilē: AMATERASU randomizētā kontrolētā pētījuma post hoc analīze.Uzturvielas. 2021;13(6):1987.

Studiju mērķis

Izpētīt, vai D vitamīna papildināšana regulē ieprogrammēto šūnu nāves ligandu 1 (PD-L1) serumā un tādējādi var mainīt pacientu ar kuņģa-zarnu trakta (GI) vēzi izdzīvošanu

Melnraksts

Japānā veiktā AMATERASU pētījuma post hoc analīze, kas bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts vienā universitātes slimnīcā

Dalībnieks

Pētījumā tika iekļauti pacienti vecumā no 30 līdz 90 gadiem ar I līdz III stadijas gremošanas trakta vēzi no barības vada līdz taisnajai zarnai, kuri bija ķirurģiski kandidāti. No 439 piemērotajiem pacientiem 15 atteicās un 7 tika izslēgti pēc operācijas. Izmeklētāji analīzē iekļāva visus 417 randomizētos pacientus (vidējais vecums 66 gadi; vīrieši 66%; barības vada vēzis 10%; kuņģa vēzis 42%; kolorektālais vēzis 48%), lai salīdzinātu D vitamīna ietekmi.₃Papildinājumi (2000 SV/dienā) un placebo recidīva un/vai nāves gadījumā sadales proporcijā 3:2 no 2010. gada janvāra līdz 2018. gada februārim.

Pētījumā tika iekļauti pacienti ar I stadiju (44% dalībnieku), II (26%) vai III (30%) kuņģa vēzi, kuriem tika veikta ārstnieciska operācija ar pilnīgu audzēja rezekciju. Tika iekļauti tikai tie, kuri vēl nelietoja D vitamīna piedevas.

iejaukšanās

Pētnieki randomizēja pacientus, lai saņemtu papildus iekšķīgi lietojamas D vitamīna kapsulas (2000 SV/dienā; n = 251) vai placebo (n = 166) no pirmās pēcoperācijas ambulatorās vizītes līdz pētījuma beigām. Placebo saturēja sezama eļļu, želatīnu (cūkas) un glicerīnu, un aktīvajā piedevā bija tās pašas sastāvdaļas un D vitamīns₃kā 25-hidroksiholekalciferols, 25(OH)D.

Novērtēti pētījuma parametri

Pētnieki mēra pēcoperācijas seruma PD-L1 līmeni, izmantojot ELISA, un sadalīja tos kvintilēs (Q1-Q5). Seruma paraugi bija pieejami no 396 (95,0%) sākotnējiem pētījuma dalībniekiem. Pētnieki savāca seruma paraugus PD-L1 mērījumiem pēc operācijas (23 dienas, starpkvartila diapazons (IQR): 13-43,5 dienas) un tieši pirms D vitamīna/placebo papildināšanas uzsākšanas. Viņi arī noteica PD-L1 līmeni serumā 1 gadu pēc D vitamīna / placebo papildināšanas uzsākšanas.

Analizētajās apakšgrupās sākotnējie seruma 25(OH)D līmeņi bija no 0 līdz mazāk nekā 20 ng/ml, no 20 līdz 40 ng/ml un vairāk nekā 40 ng/ml. Tā kā augstākās bāzes līnijas grupai bija mazs izlases lielums, pētnieki pārbaudīja mijiedarbību tikai starp zemu un vidēju seruma 25(OH)D grupu.

Primārie iznākuma pasākumi

Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez recidīva, laiks līdz recidīvam vai nāve. Recidīva vai nāves iznākumu apstiprināja regulāra ambulatorā novērošana. Laiks līdz recidīvam vai nāvei tika aprēķināts no randomizācijas brīža (ti, no pētījuma papildināšanas sākuma).

Galvenās atziņas

D vitamīna papildināšana ir nozīmīga (P=0,0008) paaugstināja seruma PD-L1 līmeni zemākajā PD-L1 kvintilē (Q1; t.i. tiem pacientiem, kuri sāka ar zemāko PD-L1 līmeni), savukārt būtiski (P=0,0001) samazināja PD-L1 līmeni seruma PD-L1 līmeņa augstākajā kvintilē (Q5) un nepalielināja vai nesamazināja PD-L1 līmeni PD-L1 vidējā kvintilē (Q2–Q4).

Augstākajā kvintilē (Q5) tika novērota nozīmīga D vitamīna papildterapijas ietekme uz nāvi (HR, 0,34; 95% TI, 0,12–0,92) un recidīvu/nāvi (HR, 0,37; 95% TI, 0,15–0,89). seruma PD-L1, savukārt citās kvintilēs nozīmīga ietekme netika novērota (P_{mijiedarbība}=0,02 nāvei, P_{mijiedarbība}=0,04 recidīvam/nāvei).

D vitamīna papildināšana ievērojami samazināja recidīvu un/vai nāves risku par aptuveni divām trešdaļām augstākajā seruma PD-L1 kvintilē.

Prakses sekas

Vēža imūnterapija pēdējo desmit gadu laikā ir bijusi strauji progresējoša pētniecības joma, ar pirmo kontrolpunkta inhibitoru ipilimumabu, ko Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja melanomas ārstēšanai 2011. gadā.¹Tikmēr pētnieki pētīja pirmo PD-1 inhibitoru pembrolizumabu, kas tika apstiprināts 2014. gadā pacientiem ar progresējošu vai nerezecējamu melanomu.²No 2021. gada kontrolpunktu inhibitori, iespējams, ir vispazīstamākie un, iespējams, visveiksmīgākie līdz šim izstrādātie imūnmodulatori, un tie ir radījuši revolūciju onkoloģijā, uzlabojot daudzu vēža pacientu rezultātus un izdzīvošanu.³Kontrolpunktu inhibitoru darbības mehānisms un plašā pielietojamība ir paplašinājusi mūsu izpratni par imūnās funkcijas sarežģītību, jo īpaši attiecībā uz vēža šūnām. Mūsu imūnsistēmas inhibējošie kontrolpunktu ceļi ir ļoti svarīgi, lai nodrošinātu, ka mēs saglabājam paštoleranci (un novēršam autoimunitāti). Tomēr tagad mēs zinām, ka audzēji izmanto imūnsistēmas kontrolpunktu ceļus, lai izvairītos no imūnsistēmas atklāšanas.⁴

Tikmēr šķiet saprātīgi turpināt pārbaudīt seruma 25(OH)D līmeni visiem vēža slimniekiem un nodrošināt tos, kuriem ir deficīts, veselīgu diapazonu.

Veselīgas imūnās atbildes laikā ieprogrammētais šūnu nāves proteīns 1 (PD-1) kalpo, lai inhibētu imūnās atbildes un veicinātu paštoleranci, regulējot T šūnu aktivitāti. Tāpat ieprogrammētais šūnu nāves ligands 1 (PD-L1) ir transmembrānas proteīns, kas ir imūnās atbildes reakcijas līdzinhibējošs faktors un ir atbildīgs par PD-1 pozitīvo šūnu aktivitātes samazināšanu un apoptozes ierosināšanu.

Tagad mēs zinām, ka PD-1 / PD-L1 ceļš kontrolē imūnās tolerances ierosināšanu un uzturēšanu audzēja mikrovidē.⁵Papildus aktivizētajām imūno šūnām PD-1 ir ļoti izteikts arī audzēja specifiskajās T šūnās.⁶PD-L1 parasti ekspresē makrofāgi, dažas aktivētas T šūnas un B šūnas, dendrītiskās šūnas un dažas epitēlija šūnas, īpaši iekaisuma apstākļos.⁷Turklāt audzēja šūnas ekspresē PD-L1 kā “adaptīvu imūno mehānismu”, lai izvairītos no pretvēža reakcijām un aktivizētu signālu ceļus proliferācijai un izdzīvošanai.⁸PD-L1 ir iesaistīts arī turpmākajā audzēja progresēšanā.⁹

Nesenā metaanalīze ar 21 pētījumu parādīja, ka paaugstināts PD-L1 līmenis serumā bija saistīts ar sliktāku vēža slimnieku dzīvildzi.¹⁰Jo īpaši ir pierādīts, ka augstāka pēcoperācijas, bet ne pirmsoperācijas kopējā plazmas PD-L1 papildus eksosomālajam PD-L1 ir saistīta ar sliktu izdzīvošanu pacientiem ar kuņģa vēzi.¹¹Tiek uzskatīts, ka papildus kontrolpunktu inhibitoriem seruma PD-L1 līmeņa pazemināšana pēc operācijas varētu būt stratēģija vēža pacientu izdzīvošanas uzlabošanai.

Arvien vairāk tiek pētīta D vitamīna signalizācija par tās lomu iedzimtas imunitātes stimulēšanā un iekaisuma reakciju nomākšanā. Hormonālais 1,25-dihidroksivitamīns D (1,25D) ir tiešs cilvēka gēnu transkripcijas induktors, kas kodē PD-L1 un PD-L2 caur D vitamīna receptoru (VDR).¹²Šajā klīniskajā pētījumā D vitamīna papildināšana paaugstināja seruma PD-L1 līmeni zemākajā kvintilē (Q1; pacienti ar zemāko sākotnējo PD-L1 līmeni). Turpretī D vitamīna papildināšana samazināja seruma PD-L1 līmeni augstākajā kvintilē (Q5). Tādējādi šķiet, ka D vitamīns kalpo kā bioloģiskās atbildes modifikators, palielinot PD-L1 līmeni serumā, kad seruma PD-L1 līmenis ir zems, un samazinot PD-L1 līmeni serumā, ja seruma PD-L1 līmenis ir augsts.¹³

Šajā pētījumā, salīdzinot ar placebo, D vitamīna papildināšana ievērojami samazināja visu cēloņu izraisītas nāves un recidīva vai nāves risku līdz aptuveni vienai trešdaļai seruma PD-L1 augstākajā kvintilē (Q5), bet ne citās kvintilēs (t.i., PD-L1 līmeņa Q1–Q4). Autori atklāja, ka D vitamīna papildināšana galvenokārt samazināja pilnīgas nāves risku, un izvirzīja hipotēzi, ka tas ir vismaz daļēji, uzlabojot pretvēža imunitāti un, iespējams, samazinot PD-L1 līmeni serumā, samazinot mierīgos vēža audus.¹³

Saikne starp D vitamīnu un vēzi ir pētīta daudzus gadus, un dati reizēm ir bijuši pozitīvi, reizēm pretrunīgi un reizēm nesaistīti.¹⁴No šī un citu pētījumu rezultātiem ir skaidrs, ka pastāv ievērojama mijiedarbība starp D vitamīnu un PD-L1 ģenētisko ekspresiju un ka ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai pārbaudītu precīzus šo attiecību parametrus, pirms var izveidot īpašas klīniskas stratēģijas. Tomēr tikmēr šķiet saprātīgi turpināt pārbaudīt 25(OH)D līmeni serumā visiem vēža slimniekiem un nodrošināt tos, kuriem ir deficīts, veselīgā diapazonā.

Jāņem vērā, ka šī pētījuma rezultāti var būt vai nebūt vispārināmi attiecībā uz citām pacientu grupām. Šim pētījumam ir vairāki ierobežojumi: pētījums tika veikts Japānā, un visi pacienti bija Āzijas izcelsmes; barības vada karcinomas bija plakanšūnu karcinomas; un kuņģa vēža sastopamība ir salīdzinoši augsta, salīdzinot ar citām pacientu grupām.