Suche
Mein Konto
Šis straipsnis yra mūsų 2021 m. spalio mėn. specialaus numerio dalis. Atsisiųskite visą numerį čia.
Santykis
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamino D papildai reguliuoja pooperacinį PD-L1 kiekį serume pacientams, sergantiems virškinimo trakto vėžiu, ir pagerina išgyvenamumą aukščiausiame PD-L1 kvintilyje: AMATERASU atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo post hoc analizė.Maistinės medžiagos. 2021;13(6):1987.
Studijų tikslas
Ištirti, ar vitamino D papildai reguliuoja užprogramuotą ląstelių mirties ligandą 1 (PD-L1) serume ir taip gali pakeisti pacientų, sergančių virškinimo trakto (GI) vėžiu, išgyvenamumą.
Juodraštis
Japonijoje atlikto AMATERASU tyrimo post hoc analizė, tai buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, atliktas vienoje universiteto ligoninėje.
Dalyvis
Į tyrimą buvo įtraukti pacientai nuo 30 iki 90 metų, sergantys I–III stadijos virškinamojo trakto vėžiu nuo stemplės iki tiesiosios žarnos, kurie buvo chirurginiai. Iš 439 tinkamų pacientų po operacijos 15 atsisakė, o 7 buvo pašalinti. Norėdami palyginti vitamino D poveikį, tyrėjai įtraukė visus 417 atsitiktinių imčių pacientų (amžiaus vidurkis – 66 metai; vyrai – 66 proc.; stemplės vėžys – 10 proc.; skrandžio vėžys – 42 proc.; gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys – 48 proc.)3Papildai (2 000 TV per dieną) ir placebas nuo atkryčio ir (arba) mirties paskirstymo santykiu 3:2 nuo 2010 m. sausio mėn. iki 2018 m. vasario mėn.
Tyrime dalyvavo pacientai, sergantys I stadijos (44 proc. dalyvių), II (26 proc.) arba III (30 proc.) skrandžio vėžiu, kuriems buvo atlikta gydomoji operacija su visiška naviko rezekcija. Buvo įtraukti tik tie, kurie dar nevartojo vitamino D papildų.
intervencija
Tyrėjai atsitiktinės atrankos būdu paskyrė pacientus papildomai geriamomis vitamino D kapsulėmis (2000 TV/d.; n = 251) arba placebu (n = 166) nuo pirmojo pooperacinio ambulatorinio apsilankymo iki tyrimo pabaigos. Placebo sudėtyje buvo sezamo aliejaus, želatinos (kiaulių) ir glicerino, o aktyviame papilde buvo tos pačios sudedamosios dalys ir vitaminas D3kaip 25-hidroksicholekalciferolis, 25(OH)D.
Įvertinti tyrimo parametrai
Tyrėjai išmatavo pooperacinį PD-L1 kiekį serume naudodami ELISA ir suskirstė juos į kvintilius (Q1-Q5). Serumo mėginiai buvo gauti iš 396 (95,0 %) pradinių tyrimo dalyvių. Tyrėjai rinko serumo mėginius PD-L1 matavimams po operacijos (23 dienos, tarpkvartilinis diapazonas (IQR): 13-43,5 dienos) ir prieš pat pradedant vartoti vitamino D / placebo. Jie taip pat išmatavo PD-L1 kiekį serume praėjus vieneriems metams nuo vitamino D / placebo papildų pradžios.
Išanalizuotų pogrupių pradinė 25(OH)D koncentracija serume buvo nuo 0 iki mažiau nei 20 ng/ml, nuo 20 iki 40 ng/ml ir daugiau nei 40 ng/ml. Dėl mažo imties dydžio didžiausioje pradinėje grupėje tyrėjai ištyrė sąveiką tik tarp žemos ir vidutinės pradinės serumo 25(OH)D grupių.
Pirminės rezultato priemonės
Pirminė vertinamoji baigtis buvo išgyvenimas be pasikartojimo, laikas iki pasikartojimo arba mirtis. Atkryčio ar mirties rezultatas buvo patvirtintas reguliariais ambulatoriškais stebėjimais. Laikas iki atkryčio ar mirties buvo skaičiuojamas nuo atsitiktinės atrankos momento (ty nuo tyrimo papildymo pradžios).
Pagrindinės įžvalgos
Svarbus vitamino D papildymas (P=0,0008) padidino PD-L1 koncentraciją serume žemiausiame PD-L1 kvintilyje (Q1; t. y. tiems pacientams, kurie pradėjo nuo mažiausio PD-L1 lygio), o reikšmingai (P=0,0001) sumažino PD-L1 lygį aukščiausiame serumo PD-L1 kvintilyje (Q5) ir nepadidėjo ir nesumažino PD-L1 koncentracijos viduriniame PD-L1 kvintilyje (Q2–Q4).
Aukščiausiame kvintilyje (Q5) pastebėtas reikšmingas vitamino D papildų, palyginti su placebu, poveikis mirčiai (HR, 0,34; 95 % PI, 0,12-0,92) ir atkryčiui/mirčiai (HR, 0,37; 95 % PI, 0,15-0,89). PD-L1 serume, o kituose kvintiliuose reikšmingo poveikio nepastebėta (Psąveika=0,02 už mirtį, Psąveika=0,04 atkryčio / mirties atveju).
Vitamino D papildai reikšmingai sumažino atkryčio ir (arba) mirties riziką maždaug dviem trečdaliais aukščiausiame serumo PD-L1 kvintilyje.
Praktikos pasekmės
Vėžio imunoterapija pastarąjį dešimtmetį buvo sparčiai besivystanti tyrimų sritis – pirmasis kontrolinio taško inhibitorius ipilimumabas, kurį Maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino melanomos gydymui 2011 m.1Tuo tarpu mokslininkai ištyrė pirmąjį PD-1 inhibitorių pembrolizumabą, patvirtintą 2014 metais pacientams, sergantiems pažengusia arba neoperuojama melanoma.2Nuo 2021 m. kontrolinių punktų inhibitoriai yra bene geriausiai žinomi ir galbūt sėkmingiausi iki šiol sukurti imunomoduliatoriai, kurie padarė revoliuciją onkologijoje, pagerindami daugelio vėžiu sergančių pacientų rezultatus ir išgyvenamumą.3Kontrolinio taško inhibitorių veikimo mechanizmas ir platus pritaikomumas išplėtė mūsų supratimą apie imuninės funkcijos sudėtingumą, ypač kai tai susiję su vėžio ląstelėmis. Mūsų imuninės sistemos slopinimo kontrolės taškai keliai yra labai svarbūs siekiant užtikrinti, kad išlaikytume savęs toleranciją (ir išvengtume autoimuniteto). Tačiau dabar žinome, kad navikai naudoja imuninės kontrolės taško būdus, kad išvengtų imuninės sistemos aptikimo.4
Kol kas atrodo protinga ir toliau tirti 25(OH)D koncentraciją serume visiems vėžiu sergantiems pacientams ir nustatyti, kad tiems, kuriems jo trūksta, būtų sveiki.
Sveiko imuninio atsako metu užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1 (PD-1) slopina imuninį atsaką ir skatina savęs toleranciją, reguliuodamas T ląstelių aktyvumą. Taip pat užprogramuotas ląstelių mirties ligandas 1 (PD-L1) yra transmembraninis baltymas, kuris yra kartu slopinantis imuninio atsako faktorius ir yra atsakingas už PD-1 teigiamų ląstelių aktyvumo mažinimą ir apoptozės sukėlimą.
Dabar žinome, kad PD-1 / PD-L1 kelias kontroliuoja imuninės tolerancijos pradžią ir palaikymą naviko mikroaplinkoje.5Be aktyvuotų imuninių ląstelių, PD-1 taip pat labai ekspresuojamas navikui specifinėse T ląstelėse.6PD-L1 paprastai ekspresuoja makrofagai, kai kurios aktyvuotos T ląstelės ir B ląstelės, dendritinės ląstelės ir kai kurios epitelio ląstelės, ypač esant uždegiminėms sąlygoms.7Be to, naviko ląstelės išreiškia PD-L1 kaip „adaptyvų imuninį mechanizmą“, leidžiantį išvengti priešnavikinių reakcijų ir suaktyvinti proliferacijos ir išgyvenimo signalizacijos kelius.8PD-L1 taip pat dalyvauja tolesniame naviko progresavime.9
Neseniai atlikta metaanalizė, kurioje iš viso buvo atliktas 21 tyrimas, parodė, kad padidėjęs PD-L1 kiekis serume buvo susijęs su blogesniu vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumu.10Visų pirma, įrodyta, kad didesnis pooperacinis, bet ne priešoperacinis bendras plazmos PD-L1, be egzosominio PD-L1, yra susijęs su prastu skrandžio vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumu.11Teoriškai teigiama, kad, be kontrolinių punktų inhibitorių, PD-L1 koncentracijos serume sumažinimas po operacijos galėtų būti strategija, skirta pagerinti vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumą.
Vitamino D signalizacija vis labiau tiriama dėl jo vaidmens skatinant įgimtą imunitetą ir slopinant uždegimines reakcijas. Hormoninis 1,25-dihidroksivitaminas D (1,25D) yra tiesioginis žmogaus genų, koduojančių PD-L1 ir PD-L2, per vitamino D receptorių (VDR) transkripcijos induktorius.12Šiame klinikiniame tyrime vitamino D papildai padidino PD-L1 koncentraciją serume žemiausiame kvintilyje (Q1; pacientai, kurių pradinis PD-L1 lygis buvo žemiausias). Priešingai, vitamino D papildai sumažino PD-L1 koncentraciją serume aukščiausiame kvintilyje (Q5). Taigi, atrodo, kad vitaminas D yra biologinio atsako modifikatorius, nes padidina PD-L1 kiekį serume, kai PD-L1 koncentracija serume yra žema, ir sumažina PD-L1 kiekį serume, kai PD-L1 koncentracija serume yra didelė.13
Šiame tyrime, palyginti su placebu, vitamino D papildai reikšmingai sumažino mirties dėl bet kokios priežasties ir atkryčio ar mirties riziką iki maždaug trečdalio aukščiausiame PD-L1 kvintilyje (Q5), bet ne kituose kvintiliuose (t. y. Q1–Q4 PD-L1 lygių). Autoriai nustatė, kad vitamino D papildai daugiausia sumažino visiškos mirties riziką ir iškėlė hipotezę, kad tai bent iš dalies buvo pagerinus priešvėžinį imunitetą ir galbūt sumažinus PD-L1 koncentraciją serume, sumažinant ramiojo vėžio audinio reguliavimą.13
Ryšys tarp vitamino D ir vėžio buvo tiriamas daugelį metų, o duomenys kartais buvo teigiami, kartais prieštaringi ir kartais nesusiję.14Iš šio ir kitų tyrimų rezultatų aišku, kad tarp vitamino D ir genetinės PD-L1 ekspresijos yra reikšminga sąveika ir kad prieš kuriant konkrečias klinikines strategijas reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant ištirti tikslius šio ryšio parametrus. Tačiau kol kas atrodo protinga ir toliau tirti visų vėžiu sergančių pacientų 25(OH)D koncentraciją serume, o tuos, kuriems trūko, į sveiką diapazoną.
Reikėtų pažymėti, kad šio tyrimo rezultatai gali būti apibendrinti kitoms pacientų grupėms arba ne. Šiam tyrimui taikomi keli apribojimai: tyrimas buvo atliktas Japonijoje, visi pacientai buvo azijiečių kilmės; stemplės karcinomos buvo plokščiųjų ląstelių karcinomos; o sergamumas skrandžio vėžiu yra gana didelis, palyginti su kitomis pacientų grupėmis.