Ar papildymas vitaminu D gali paveikti PD-L1 ekspresiją virškinimo trakto vėžyje?

Šis straipsnis yra mūsų specialiojo leidimo 2021 m. Spalio mėn. Dalis. Atsisiųskite visą leidimą čia.

nuoroda

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamino D papildas reguliuoja pooperacinį PD-L1 serumo lygį PD-L1, sergančių virškinimo trakto vėžiu, ir pagerina išgyvenamumą didžiausiame pd-L1 pod-L1 analizėje. maistinės medžiagos . 2021; 13 (6): 1987 m.

studijų tikslas

Reikėtų ištirti, ar vitamino D papildas reguliuoja ligandus 1 (PD-L1), kad būtų užprogramuotos ląstelių mirtis serume, ir todėl gali pakeisti pacientų, sergančių virškinimo trakto vėžiu (GI)

, išgyvenamumo laiką.

juodraštis

AMERERASU tyrimo Japonijoje atliktas post-hoc analizė, kuri buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuris buvo atliktas vienoje universitetinėje ligoninėje

Dalyvis

Tyrimas įdarbino 30–90 metų pacientus, sergančius vėžiu I - III stadijoje iš virškinimo trakto nuo stemplės iki tiesiosios žarnos, kurie buvo chirurgijos kandidatai. Iš 439 tinkamų pacientų 15 atmestų ir 7 buvo neįtraukti po operacijos. Tyrimo gydytojai uždarė visus 417 atsitiktinių imčių pacientus (vidutinis 66 metų amžius; 66 %vyrų; stemplės vėžys - 10 %; skrandžio vėžys 42 %) analizėje, kad būtų galima palyginti vitamino D 3 maisto papildą (2000 IE per dieną) ir placebo atkryčio ir (arba) mirties.

Tyrimas apėmė skrandžio vėžiu sergančius pacientus (44 %dalyvių), II (26 %) arba III (30 %), kuriems atlikta gydomoji operacija su visiška naviko rezekcija. Buvo įtraukti tik tie, kurie dar nesiėmė vitamino D preparatų.

intervencija

Tiriamieji gydytojai atsitiktinai parinko pacientus, kad gautų papildomų geriamųjų vitamino D kapsulių (2000 IE per dieną; n = 251) arba placebo (n = 166) nuo pirmojo pooperacinio vizito tyrimo pabaigoje. Placebo mieste buvo sezamo aliejus, želatina (iš kiaulės) ir glicerino, o aktyviame priede buvo tie patys komponentai, taip pat vitaminas D 3

tyrimo parametrai įvertinti

Tyrėjai pooperacinį serumo pd-L1 veidrodį išmatuojo ELISA ir padalino juos į kvintilą (Q1-Q5). Serumo mėginiai buvo gauti iš 396 (95,0 %) pradinių tyrimo dalyvių. Tyrėjai surinko serumo mėginius PD-L1 matavimams po operacijos (23 dienos, tarpkvartilinė sritis (IQR): 13–43,5 dienos) ir prieš pat vitamino D/placebo priedą. Jie taip pat išmatavo PD L1 lygį serume 1 metus nuo vitamino D/placebo priedo pradžios.

Išanalizuoti pogrupiai turėjo serumo-25 (OH) D lygį nuo 0 iki mažiau nei 20 ng/ml, nuo 20 iki 40 ng/ml ir daugiau nei 40 ng/ml. Dėl mažo imties dydžio grupei, turintiems didžiausią pradinę vertę, tyrėjai tik išbandė sąveiką tarp grupių, turinčių mažą ir vidutinę išėjimo vertę serume-25 (OH) d.

pirminių rezultatų matavimai

Pirminė baigtis buvo pasikartojantis išgyvenimas, laikas iki pasikartojimo ar mirties. Recidyvo ar mirties rezultatas buvo patvirtintas reguliariai ambulatoriškai. Praėjo laikas, kol atkrytis ar mirtis buvo apskaičiuota nuo atsitiktinių imčių (t. Y. Nuo tyrimo pradžios).

svarbios žinios

Vitamino D papildymas reikšmingas ( p = 0,0008) padidino PD L1 lygį serume, esant žemiausiam PD-L1 kvantiniam (q1; t. Y. Tiems pacientams, kurie pradėjo žemiausiu PD-L1 lygiu), o jis žymiai sumažėjo ( p = 0,000) ir padidėjo PD-L1 lygis aukščiausiu pd-L1 (Em> p = 0,000) ir padidėjusiu pd-L1 lygiu, o aukščiausio lygio pd-L1-ir Q5) ir padidėjo PD-L1 lygis aukščiausiu pd-L1 (EM> p = 0,000) ir padidėjusiu pd-L1 lygiu, o aukščiausio lygio pd-L1-ir Q5) ir padidėjęs PD-L1 lygis aukščiausio lygio pd-L1 Seru. Sumažino PD-L1 lygį viduriniame Pd-L1 kvintilijoje (Q2-Q4).

Aukščiausiame kvintilyje (Q5) buvo pastebėtas reikšmingas vitamino D papildymo poveikis, palyginti su placebu mirtimi (HR, 0,34; 95 %-Ki, 0,12–0,92) ir atkryčio/mirties (HR, 0,37; 95 %-Ki, 0,15–0,89). Iš serumo-Pd-L1, nors reikšmingo poveikio kituose kvinttiliuose nepastebėta (P sąveika sąveika = 0,04 atkryčio/mirties).

Vitamino D papildas žymiai sumažino mirties atkrytį ir (arba) mirties riziką maždaug dviem trečdaliais aukščiausiame pd-L1 serumo serume.

praktikos pasekmės

Imunoterapija nuo vėžio buvo sparčiai progresuojanti tyrimų zona per pastaruosius dešimt metų. Pirmasis patikrinimo taško inhibitorius - ipilimumabas, kurį 2011 m. Patvirtino Maisto ir vaistų administracija (FDA) melanomos gydymui. buvo patvirtintas su pažengusiais ar neveikiančiomis melanoma. 2 Nuo 2021 m. „CheckPoint“ inhibitoriai yra turbūt geriausiai žinomi ir galbūt sėkmingiausi imuniniai imuniniai moduliatoriai, kurie buvo sukurti iki šiol, ir sukelia revoliuciją onkologijoje, pagerindami daugelio vėžio pacientų rezultatus ir išgyvenimą. „CheckPoint“ inhibitoriai išplėtė mūsų supratimą apie imuninės funkcijos sudėtingumą, ypač atsižvelgiant į vėžio ląsteles. Mūsų imuninės sistemos slopinamieji patikrinimo taškų keliai yra labai svarbūs siekiant užtikrinti, kad išlaikytume savitarnos toleranciją (ir užkirstume kelią autoimunitetas). Tačiau dabar mes žinome, kad naviko imuninio patikrinimo taško signalo keliai naudojami norint išvengti aptikimo per imuninę sistemą. 4

Atrodo, kad patartina ir toliau išbandyti 25 (OH) D serumo veidrodį visiems vėžiu sergantiems pacientams ir atnešti defektus į sveiką plotą.

Sveiko imuninio atsako metu, užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1 (PD-1) slopina imuninį atsaką ir skatina savarankišką toleranciją reguliuodamas T ląstelių aktyvumą. Panašiai užprogramuota ląstelių mirties lyga 1 (PD-L1) yra transmembraninis baltymas, kuris yra monetos slopinamasis imuninio atsako veiksnys ir yra atsakingas už PD-1 teigiamų ląstelių aktyvumo ir apoptozės indukcijos sumažinimą.

Dabar mes žinome, kad PD-1/PD-L1 signalo kelias kontroliuoja imuninės tolerancijos iniciaciją ir palaikymą naviko mikrolaplovėje. 5 Be aktyvuotų imuninių ląstelių, PD-1 taip pat stipriai išreiškiamas navikui būdingomis T ląstelėmis. T ląstelės ir B ląstelės, dendritinės ląstelės ir kai kurios epitelio ląstelės išreikštos, ypač uždegiminėmis sąlygomis. 7 Be to, PD-L1 naviko ląstelės išreiškia kaip „adaptyvusis imuninis mechanizmas“, kad būtų išvengta priešnavikinių reakcijų ir suaktyvintų signalo kelius proliferacijai ir išgyvenimui. PD-L1 taip pat dalyvauja vėlesnėje naviko progresavime.

Dabartinė metaanalizė su iš viso 21 tyrimu parodė, kad padidėjusį PD-L1 lygį serume lydėjo prastesnis vėžiu sergančių pacientų išgyvenimas. 10 Visų pirma, buvo parodyta, kad didesnė pooperacinė, bet ne priešoperacinė bendra PD-L1 vertė plazmoje, be egzosominio PD-L1, su blogu išgyvenamu pacientams yra susijęs. 11 nustatoma teorija, kad be kontrolinio taško inhibitorių, Serumo PD L1 lygio sumažėjimas po operacijos gali būti strategija, skirta pagerinti vėžiu sergančių pacientų išgyvenimą.

Vitamino D signalo perdavimas buvo vis labiau ištirtas dėl jo vaidmens stimuliuojant įgimtą imunitetą ir uždegiminių reakcijų slopinimą. Hormoninis 1,25-dihidroksivitaminas D (1.25D) yra tiesioginis žmogaus genų, koduojančių PD-L1 ir PD-L2, transkripcijos induktorius per vitamino D receptorių (VDR). Quintilis (Q1; pacientai, kurių PD-L1 išėjimo vertė yra mažiausia). Priešingai, vitamino D papildymas sumažino PD L1 kiekį serume aukščiausio kvintilio kiekyje (Q5). Taigi, atrodo, vitaminas D yra biologinės reakcijos modifikatorius, padidindamas PD-L1 serumo serumą, kai serumo PD L1 lygis yra žemas, o PD-L1 serume, kai serumo PD L1 lygis yra didelis. 13

Šiame tyrime vitamino D papildymas, palyginti su placebu, sumažino mirties ar mirties ar mirties riziką reikšmingai iki maždaug trečdalio aukščiausio lygio serumo pd-L1 serume (Q5), bet ne į kitą kvintilį (ty PD-L1 lygio Q1-Q4). Autoriai nustatė, kad vitamino D papildas daugiausia sumažina visiško mirties riziką, ir sukelia hipotezę, kad bent iš dalies pagerinant kovos su vėžiu imunitetą ir galbūt reguliuodami PD L1 lygį serume, kai atsirado vėžio audinys.

Vitamino D ir vėžio ryšys buvo ištirtas daugelį metų, o duomenys buvo laikinai teigiami, laikinai prieštaringi ir laikinai be ryšio. 14 Remiantis šių ir kitų tyrimų rezultatais. Tačiau atrodo, kad patartina ir toliau išbandyti 25 (OH) D serumo veidrodį visiems vėžiu sergantiems pacientams ir sukelti defektą į sveiką plotą.

Reikėtų pažymėti, kad šio tyrimo rezultatai gali būti perduodami kitoms pacientų populiacijoms. Šiame tyrime yra keletas apribojimų: tyrimas buvo atliktas Japonijoje ir visi pacientai buvo Azijos kilmės; Stemplės karcinomos buvo plokščiųjų ląstelių karcinomos; O skrandžio vėžio dažnis yra palyginti didelis, palyginti su kitomis pacientų populiacijomis.