Una supplementazione con vitamina D può influenzare l'espressione di PD-L1 nel carcinoma gastrointestinale?

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Questo articolo fa parte della nostra edizione speciale ottobre 2021. Scarica l'edizione completa qui. Relazione Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. La supplementazione di vitamina-D regola i livelli sierici postoperatori di PD1 in pazienti con carcinoma gastrointestinale e migliora la sopravvivenza nel più alto quintile di PD-L1: un'analisi post-Hoc dello studio randomizzato controllato. Nutrienti. 2021; 13 (6): 1987. Il corso dello studio dovrebbe essere esaminato se una supplementazione di vitamina D regola i ligandi 1 (PD-L1) per la morte cellulare programmata nel siero e quindi il tempo di sopravvivenza dei pazienti con carcinoma gastrointestinale (GI) potrebbe cambiare un'analisi post-hoc dello studio Amaterasu in Giappone, in cui ... in cui ...
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Questo articolo fa parte della nostra edizione speciale ottobre 2021. Scarica qui l'edizione completa.

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Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. La supplementazione di vitamina D regola i livelli sierici postoperatori di PD1 nei pazienti con cancro gastrointestinale e migliora la sopravvivenza nel quintile più alto dal PD-L1: un'analisi post-Hoc dello studio randomizzato. nutrienti . 2021; 13 (6): 1987.

Obiettivo di studio

Dovrebbe essere esaminato se una supplementazione di vitamina D regola i ligandi 1 (PD-L1) per la morte cellulare programmata nel siero e quindi potrebbe cambiare il tempo di sopravvivenza dei pazienti con carcinoma gastrointestinale (GI)

bozza

Un'analisi post-hoc dello studio Amaterasu in Giappone, che era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che è stato condotto in un unico ospedale universitario

Partecipante

Lo studio ha reclutato pazienti di età compresa tra 30 e 90 con cancro nello stadio I a III del tratto digestivo dall'esofago al retto che erano candidati chirurgici. Dei 439 pazienti adatti, 15 respinti e 7 sono stati esclusi dopo l'operazione. I medici del test hanno chiuso tutti i 417 pazienti randomizzati (età media 66 anni; maschio 66 %; carcinoma esofageo del 10 %; carcinoma gastrico 42 %) nell'analisi per confrontare gli effetti della vitamina D 3 Supplemento dietetico (2.000 cioè/giorno) e placebo in ricapito e/o morte in una relazione tra 3: 2 gennaio 2010 e febbraio 2018. Lo studio ha incluso i pazienti con carcinoma dello stomaco (44 %dei partecipanti), II (26 %) o III (30 %) che hanno subito un'operazione curativa con resezione tumorale completa. Sono stati inclusi solo coloro che non hanno ancora preso preparativi di vitamina D.

intervento

I medici di prova hanno randomizzato i pazienti al fine di ottenere ulteriori capsule di vitamina D orale (2.000 cioè/giorno; n = 251) o placebo (n = 166) dalla prima visita postoperatoria alla fine dello studio. Il placebo conteneva olio di sesamo, gelatina (dal maiale) e glicerina, e il supplemento attivo conteneva gli stessi componenti più la vitamina D 3

Parametri di studio valutati

I ricercatori hanno misurato lo specchio sierico postoperatorio PD-L1 con ELISA e li hanno divisi in quintile (Q1-Q5). I campioni di siero erano disponibili da 396 (95,0 %) dei partecipanti allo studio originale. I ricercatori hanno raccolto campioni di siero per misurazioni PD-L1 dopo l'operazione (23 giorni, area interquartile (IQR): 13–43,5 giorni) e poco prima dell'inizio del supplemento di vitamina D/placebo. Hanno anche misurato i livelli sierici di PD L1 1 anno dopo l'inizio del supplemento di vitamina D/placebo.

I sottogruppi analizzati avevano livelli s sierici (OH) D da 0 a meno di 20 ng/mL, da 20 a 40 ng/mL e più di 40 ng/mL. A causa della bassa dimensione del campione per il gruppo con il valore iniziale più alto, i ricercatori hanno testato solo le interazioni tra i gruppi con valore di uscita basso e medio sul siero-25 (OH) d.

Misurazioni del risultato primario

L'endpoint primario era la sopravvivenza ricorrente, il tempo fino alla ricorrenza o alla morte. Il risultato della ricaduta o della morte è stato confermato da una normale assistenza ambulatoriale. Il tempo passato fino a quando la ricaduta o la morte non è stata calcolata dal tempo della randomizzazione (cioè dall'inizio dello studio).

Conoscenza importante

Supplementazione di vitamina D significativa ( p = 0,0008) ha aumentato i livelli sierici di PD L1 nel quintile più basso di PD-L1 (Q1; ovvero quei pazienti che hanno iniziato con i livelli più bassi di PD-L1), mentre si sono ridotti significativamente ( P = 0,0001) di PD1 nel livello più basso del PD-L1), mentre si sono ridotti in modo significativo ( P P = 0,0001) I livelli di PD-L1 nel quintile medio di PD-L1 (Q2-Q4).

Nel quintile più alto (Q5), sono stati osservati effetti significativi di una supplementazione di vitamina D rispetto al placebo sulla morte (HR, 0,34; 95 %-ki, 0,12-0,92) e ricaduta/morte (HR, 0,37; 95 %-ki, 0,15-0,89). Dal siero-PD-L1, mentre non sono stati osservati effetti significativi in ​​altri quinti (P ​​ interazione interazione = 0,04 per recidiva/morte).

Un supplemento di vitamina D ha ridotto significativamente la ricaduta e/o il rischio di morte di circa due terzi nel quintile più alto del siero PD-L1.

Implicazioni pratiche

L'immunoterapia per il cancro è stata un'area di ricerca in rapido progresso negli ultimi dieci anni, con il primo inibitore del checkpoint, ipilimumab, che è stato approvato nel 2011 dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del melanoma. è stato approvato con melanoma avanzato o inoperabile. 2 Dal 2021, gli inibitori del checkpoint sono probabilmente i modulatori immunitari più noti e forse di maggior successo che sono stati sviluppati finora e hanno rivoluzionato l'oncologia migliorando i risultati e la sopravvivenza di molti malati di cancro. Gli inibitori del checkpoint hanno ampliato la nostra comprensione della complessità della funzione immunitaria, in particolare per quanto riguarda le cellule tumorali. I percorsi inibitori del checkpoint del nostro sistema immunitario sono fondamentali per garantire l'auto-tolleranza (e prevenire l'autoimmunità). Tuttavia, ora sappiamo che i percorsi del segnale del checkpoint immun tumore usano per sfuggire al rilevamento attraverso il sistema immunitario. 4

Sembra consigliabile continuare a testare lo specchio sierico da 25 (OH) D per tutti i malati di cancro e di portare quelli con un difetto in un'area sana.

Durante una risposta immunitaria sana, la proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1) serve a inibire le risposte immunitarie e promuovere l'auto-tolleranza regolando l'attività delle cellule T. Allo stesso modo, la Cell Death League 1 programmata (PD-L1) è una proteina transmembrana che è un fattore inibitorio della moneta nella risposta immunitaria ed è responsabile della riduzione dell'attività delle cellule positive al PD-1 e dell'induzione dell'apoptosi.

Ora sappiamo che il percorso del segnale PD-1/PD-L1 controlla l'inizio e il mantenimento della tolleranza immunitaria all'interno del micro ambiente del tumore. 5 Oltre alle cellule immunitarie attivate, il PD-1 è anche fortemente espresso sulle cellule T specifiche del tumore. Cellule T e cellule B, cellule dendritiche e alcune cellule epiteliali espresse, specialmente in condizioni infiammatorie. 7 Inoltre, PD-L1 è espresso dalle cellule tumorali come "meccanismo immun adattivo" al fine di evitare reazioni antitumorali e attivare i percorsi del segnale per la proliferazione e la sopravvivenza. PD-L1 è anche coinvolto nella successiva progressione del tumore.

Un'attuale meta-analisi con un totale di 21 studi ha dimostrato che un aumento dei livelli di PD-L1 nel siero era accompagnato da una sopravvivenza più scarsa dei malati di cancro. 10 In particolare, è stato dimostrato che è associato un valore PD-L1 totale postoperatorio più elevato ma non preoperatorio nel plasma oltre al PD-L1 esosomiale con una cattiva sopravvivenza nei pazienti. 11 La teoria è creata che oltre agli inibitori del checkpoint, la riduzione dei livelli sierici di PD L1 dopo un'operazione potrebbe essere una strategia per migliorare la sopravvivenza dei malati di cancro.

La trasmissione del segnale di vitamina D è stata sempre più esaminata per il suo ruolo nello stimolare l'immunità innata e la soppressione delle reazioni infiammatorie. 1,25-diidrossivitamina D (1.25D) ormonale è un induttore di induzione di trascrizione diretta dei geni umani che codificava PD-L1 e PD-L2 attraverso il recettore della vitamina D (VDR). Quintil (Q1; i pazienti con i valori del valore di uscita PD-L1 più bassi). Al contrario, l'integrazione di vitamina D ha ridotto i livelli sierici di PD L1 nel quintile più alto (Q5). Pertanto, la vitamina D sembra fungere da modificatore della reazione biologica aumentando per aumentare la PD-L1 sierica quando i livelli sierici di PD L1 sono bassi e sierici PD-L1 quando i livelli sierici di PD L1 sono alti. 13

In questo studio, l'integrazione di vitamina D rispetto al placebo ha ridotto il rischio di morte o morte o morte significativamente a circa un terzo nel quintile più alto (Q5) del siero PD-L1, ma non ad altri quintili (cioè Q1-Q4 del livello PD-L1). Gli autori hanno scoperto che una supplementazione di vitamina D riduce principalmente il rischio di una morte completa e mettono l'ipotesi che almeno parzialmente migliorando l'immunità anticancro e possibilmente regolando il livello sierico di PD L1 da un tissuto cancro.

La connessione tra vitamina D e cancro è stata esaminata per molti anni e i dati sono stati temporaneamente positivi, temporaneamente contraddittori e temporaneamente senza connessione. 14 dai risultati di questi e altri studi mostra che esiste una significativa interazione tra la vitamina D e l'espressione genetica di PD-L1 e che sono necessarie ulteriori ricerche per esaminare i parametri esatti di questa relazione prima che possano creare specifiche strategie cliniche. Tuttavia, sembra consigliabile continuare a testare lo specchio sierico da 25 (OH) D per tutti i malati di cancro e di portare quelli con un difetto in un'area sana.

Va ​​sottolineato che i risultati di questo studio possono essere trasferibili ad altre popolazioni di pazienti. Esistono diverse restrizioni in questo studio: lo studio è stato condotto in Giappone e tutti i pazienti erano una discesa asiatica; I carcinomi esofagei erano carcinomi a cellule squamose; E l'incidenza del cancro allo stomaco è relativamente elevata rispetto ad altre popolazioni di pazienti.

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  13. Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. La supplementazione di vitamina D regola i livelli sierici postoperatori di PD1 nei pazienti con cancro gastrointestinale e migliora la sopravvivenza nel più alto quintile di PD-L1: un'analisi post-Hoc dello studio randomizzato. nutrienti . 2021; 13 (6): 1987.
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