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Questo articolo fa parte del nostro numero speciale di ottobre 2021. Scarica il numero completo qui.
Relazione
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. L'integrazione di vitamina D regola i livelli sierici postoperatori di PD-L1 in pazienti con cancro gastrointestinale e migliora la sopravvivenza nel quintile più alto di PD-L1: un'analisi post hoc dello studio randomizzato controllato AMATERASU.Nutrienti. 2021;13(6):1987.
Obiettivo dello studio
Studiare se la supplementazione di vitamina D regola il ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1) nel siero e quindi potrebbe alterare la sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrointestinale (GI)
Bozza
Un'analisi post hoc dello studio AMATERASU in Giappone, che era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in un singolo ospedale universitario
Partecipante
Lo studio ha reclutato pazienti di età compresa tra 30 e 90 anni con tumori in stadio da I a III del tratto digestivo dall'esofago al retto che erano candidati all'intervento chirurgico. Dei 439 pazienti eleggibili, 15 hanno rifiutato e 7 sono stati esclusi dopo l'intervento chirurgico. I ricercatori hanno incluso tutti i 417 pazienti randomizzati (età media, 66 anni; maschi, 66%; cancro esofageo, 10%; cancro allo stomaco, 42%; cancro del colon-retto, 48%) nell'analisi per confrontare gli effetti della vitamina D3Integratori (2.000 UI/giorno) e placebo per recidiva e/o morte in un rapporto di assegnazione di 3:2 tra gennaio 2010 e febbraio 2018.
Lo studio ha incluso pazienti con cancro gastrico di stadio I (44% dei partecipanti), II (26%) o III (30%) sottoposti a intervento chirurgico curativo con resezione completa del tumore. Sono stati inclusi solo coloro che non assumevano già integratori di vitamina D.
intervento
I ricercatori hanno randomizzato i pazienti a ricevere capsule orali supplementari di vitamina D (2.000 UI/giorno; n = 251) o placebo (n = 166) dalla prima visita ambulatoriale postoperatoria fino alla fine dello studio. Il placebo conteneva olio di sesamo, gelatina (suina) e glicerina e l'integratore attivo conteneva gli stessi ingredienti più vitamina D3come 25-idrossicolecalciferolo, 25(OH)D.
Parametri dello studio valutati
I ricercatori hanno misurato i livelli sierici postoperatori di PD-L1 utilizzando il metodo ELISA e li hanno divisi in quintili (Q1-Q5). Erano disponibili campioni di siero di 396 (95,0%) dei partecipanti allo studio originale. I ricercatori hanno raccolto campioni di siero per le misurazioni del PD-L1 dopo l'intervento chirurgico (23 giorni, intervallo interquartile (IQR): 13-43,5 giorni) e subito prima di iniziare l'integrazione di vitamina D/placebo. Hanno inoltre misurato i livelli sierici di PD-L1 1 anno dopo l’inizio dell’integrazione di vitamina D/placebo.
I sottogruppi analizzati avevano livelli sierici basali di 25(OH)D compresi tra 0 e meno di 20 ng/ml, tra 20 e 40 ng/ml e superiori a 40 ng/ml. A causa delle dimensioni ridotte del campione per il gruppo al basale più alto, i ricercatori hanno testato le interazioni solo tra i gruppi con 25(OH)D sierico al basale basso e intermedio.
Misure di esito primarie
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva, il tempo alla recidiva o il decesso. L'esito della recidiva o della morte è stato confermato da un regolare follow-up ambulatoriale. Il tempo trascorso prima della recidiva o del decesso è stato calcolato dal momento della randomizzazione (cioè dall'inizio dell'integrazione dello studio).
Approfondimenti chiave
Supplementazione di vitamina D significativa (P=0,0008) ha aumentato i livelli sierici di PD-L1 nel quintile più basso di PD-L1 (Q1; cioè quei pazienti che hanno iniziato con i livelli di PD-L1 più bassi), mentre è aumentato significativamente (P=0,0001) ha diminuito i livelli di PD-L1 nel quintile più alto dei livelli sierici di PD-L1 (Q5) e non ha aumentato o diminuito i livelli di PD-L1 nel quintile medio di PD-L1 (Q2–Q4).
Nel quintile più alto (Q5), sono stati osservati effetti significativi della supplementazione di vitamina D rispetto al placebo sulla morte (HR, 0,34; IC 95%, 0,12-0,92) e sulla recidiva/morte (HR, 0,37; IC 95%, 0,15-0,89). di PD-L1 sierico, mentre non sono stati osservati effetti significativi in altri quintili (Pinterazione=0,02 per la morte, Pinterazione=0,04 per recidiva/morte).
L’integrazione di vitamina D ha ridotto significativamente il rischio di recidiva e/o morte di circa due terzi nel quintile più alto di PD-L1 sierico.
Implicazioni pratiche
L’immunoterapia antitumorale è stata un’area di ricerca in rapido progresso negli ultimi dieci anni, con il primo inibitore del checkpoint, ipilimumab, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del melanoma nel 2011.1Nel frattempo, i ricercatori hanno studiato il primo inibitore di PD-1, pembrolizumab, approvato nel 2014 per i pazienti con melanoma avanzato o non resecabile.2A partire dal 2021, gli inibitori del checkpoint sono probabilmente gli immunomodulatori più conosciuti e forse di maggior successo sviluppati fino ad oggi e hanno rivoluzionato l’oncologia migliorando i risultati e la sopravvivenza di molti pazienti affetti da cancro.3Il meccanismo d’azione e l’ampia applicabilità degli inibitori dei checkpoint hanno ampliato la nostra comprensione della complessità della funzione immunitaria, in particolare per quanto riguarda le cellule tumorali. I percorsi dei checkpoint inibitori del nostro sistema immunitario sono fondamentali per garantire il mantenimento dell’autotolleranza (e prevenire l’autoimmunità). Tuttavia, ora sappiamo che i tumori utilizzano percorsi di checkpoint immunitario per eludere il rilevamento da parte del sistema immunitario.4
Nel frattempo, sembra prudente continuare a testare i livelli sierici di 25(OH)D in tutti i pazienti affetti da cancro e portare quelli con carenza entro un range sano.
Durante una risposta immunitaria sana, la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) serve a inibire la risposta immunitaria e promuovere l’autotolleranza regolando l’attività delle cellule T. Allo stesso modo, il ligando di morte cellulare programmata 1 (PD-L1) è una proteina transmembrana che è un fattore co-inibitore della risposta immunitaria ed è responsabile della riduzione dell’attività delle cellule positive al PD-1 e dell’induzione dell’apoptosi.
Ora sappiamo che la via PD-1/PD-L1 controlla l'avvio e il mantenimento della tolleranza immunitaria all'interno del microambiente tumorale.5Oltre alle cellule immunitarie attivate, il PD-1 è altamente espresso anche sulle cellule T tumore-specifiche.6PD-L1 è normalmente espresso dai macrofagi, da alcune cellule T e B attivate, dalle cellule dendritiche e da alcune cellule epiteliali, soprattutto in condizioni infiammatorie.7Inoltre, PD-L1 è espresso dalle cellule tumorali come un “meccanismo immunitario adattativo” per eludere le risposte antitumorali e attivare vie di segnalazione per la proliferazione e la sopravvivenza.8PD-L1 è coinvolto anche nella successiva progressione del tumore.9
Una recente meta-analisi con un totale di 21 studi ha mostrato che l’aumento dei livelli sierici di PD-L1 era associato a una peggiore sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro.10In particolare, è stato dimostrato che un PD-L1 plasmatico totale postoperatorio ma non preoperatorio più elevato oltre al PD-L1 esosomiale è associato a una scarsa sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico.11Si teorizza che, oltre agli inibitori dei checkpoint, l’abbassamento dei livelli sierici di PD-L1 dopo l’intervento chirurgico potrebbe essere una strategia per migliorare la sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro.
La segnalazione della vitamina D è stata sempre più studiata per il suo ruolo nella stimolazione dell’immunità innata e nella soppressione delle risposte infiammatorie. La 1,25-diidrossivitamina D ormonale (1,25D) è un induttore diretto della trascrizione dei geni umani che codificano PD-L1 e PD-L2 attraverso il recettore della vitamina D (VDR).12In questo studio clinico, l’integrazione di vitamina D ha aumentato i livelli sierici di PD-L1 nel quintile più basso (Q1; i pazienti con i livelli basali di PD-L1 più bassi). Al contrario, l’integrazione di vitamina D ha ridotto i livelli sierici di PD-L1 nel quintile più alto (Q5). Pertanto, la vitamina D sembra fungere da modificatore della risposta biologica, contribuendo ad aumentare il PD-L1 sierico quando i livelli sierici di PD-L1 sono bassi e a diminuire il PD-L1 sierico quando i livelli sierici di PD-L1 sono elevati.13
In questo studio, rispetto al placebo, l’integrazione di vitamina D ha ridotto significativamente il rischio di morte per tutte le cause e di recidiva o morte a circa un terzo nel quintile più alto (Q5) di PD-L1 sierico, ma non negli altri quintili (cioè Q1-Q4 dei livelli di PD-L1). Gli autori hanno scoperto che l’integrazione di vitamina D riduceva principalmente il rischio di morte completa e hanno ipotizzato che ciò fosse dovuto, almeno in parte, al miglioramento dell’immunità antitumorale e possibilmente alla sottoregolazione dei livelli sierici di PD-L1 attraverso la sottoregolazione del tessuto tumorale quiescente.13
La connessione tra vitamina D e cancro è stata studiata per molti anni e i dati sono stati a volte positivi, a volte contrastanti e a volte non correlati.14Dai risultati di questo e di altri studi risulta chiaro che esiste un’interazione significativa tra la vitamina D e l’espressione genetica di PD-L1 e che sono necessarie ulteriori ricerche per esaminare i parametri precisi di questa relazione prima di poter creare strategie cliniche specifiche. Tuttavia, nel frattempo, sembra prudente continuare a testare i livelli sierici di 25(OH)D in tutti i pazienti affetti da cancro e portare quelli con carenza entro un range sano.
Va notato che i risultati di questo studio possono o meno essere generalizzabili ad altre popolazioni di pazienti. Esistono diverse limitazioni a questo studio: lo studio è stato condotto in Giappone e tutti i pazienti erano di origine asiatica; i carcinomi esofagei erano carcinomi a cellule squamose; e l'incidenza del cancro gastrico è relativamente elevata rispetto ad altre popolazioni di pazienti.