Befolyásolhatja-e a D-vitamin-kiegészítés a PD-L1 expresszióját gasztrointesztinális rákban?

Ez a cikk 2021. októberi különszámunk része. Töltse le a teljes számot innen.

Kapcsolat

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. A D-vitamin-kiegészítés szabályozza a PD-L1 posztoperatív szérumszintjét gasztrointesztinális rákos betegeknél, és javítja a túlélést a PD-L1 legmagasabb kvintilisében: az AMATERASU randomizált kontrollált vizsgálat post hoc elemzése.Tápanyagok. 2021;13(6):1987.

Tanulmányi cél

Annak vizsgálata, hogy a D-vitamin-kiegészítés szabályozza-e a programozott sejthalál ligand 1-et (PD-L1) a szérumban, és ezáltal megváltoztathatja-e a gyomor-bélrendszeri (GI) rákos betegek túlélését

Piszkozat

A japán AMATERASU-vizsgálat post hoc elemzése, amely randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, egyetlen egyetemi kórházban

Résztvevő

A vizsgálatba olyan 30 és 90 év közötti betegeket vontak be, akik a nyelőcsőtől a végbélig terjedő emésztőrendszer I-III. stádiumú rákos megbetegedésében szenvedtek, akik műtétre jelentkeztek. A 439 alkalmas beteg közül 15 csökkent, 7-et pedig kizártak a műtét után. A kutatók mind a 417 randomizált beteget (átlagéletkor 66 év; férfi 66%; nyelőcsőrák 10%; gyomorrák 42%; vastagbélrák 48%) bevonták az elemzésbe, hogy összehasonlítsák a D-vitamin hatását.₃Kiegészítők (2000 NE/nap) és placebo relapszus és/vagy haláleset esetén 3:2-es elosztási arányban 2010 januárja és 2018 februárja között.

A vizsgálatban I. stádiumú (a résztvevők 44%-a), II. (26%) vagy III. (30%) gyomorrákos betegek vettek részt, akik gyógyító műtéten estek át teljes tumorreszekcióval. Csak azok kerültek bele, akik még nem szedtek D-vitamin-kiegészítőt.

beavatkozás

A kutatók véletlenszerűen besorolták a betegeket, hogy az első posztoperatív ambuláns vizittől a vizsgálat végéig kiegészítő szájon át szedett D-vitamin kapszulákat (2000 NE/nap; n = 251) vagy placebót (n = 166) kapjanak. A placebo szezámolajat, zselatint (sertés) és glicerint tartalmazott, az aktív kiegészítő pedig ugyanazokat az összetevőket és D-vitamint tartalmazott₃mint 25-hidroxi-kolekalciferol, 25(OH)D.

A vizsgálati paraméterek értékelése

A kutatók ELISA segítségével mérték a posztoperatív szérum PD-L1 szinteket, és kvintilisekre osztották (Q1-Q5). A vizsgálat eredeti résztvevői közül 396 (95,0%) szérumminta állt rendelkezésre. A kutatók a műtét után (23 nap, interkvartilis tartomány (IQR): 13-43,5 nap) és közvetlenül a D-vitamin/placebo-pótlás megkezdése előtt szérummintákat gyűjtöttek a PD-L1 méréshez. Megmérték a szérum PD-L1 szintjét is 1 évvel a D-vitamin/placebo-pótlás megkezdése után.

Az elemzett alcsoportok kiindulási szérum 25(OH)D-szintje 0 és kevesebb, mint 20 ng/ml, 20-40 ng/ml és több mint 40 ng/ml volt. A legmagasabb kiindulási csoport kis mintamérete miatt a kutatók csak az alacsony és a közepes kiindulási szérum 25(OH)D csoportok közötti interakciókat tesztelték.

Elsődleges eredménymérések

Az elsődleges végpont a kiújulásmentes túlélés, a kiújulásig eltelt idő vagy a halál volt. A visszaesés vagy a halál kimenetelét rendszeres járóbeteg-utánkövetés igazolta. A relapszusig vagy a halálozásig eltelt időt a randomizálás időpontjától (vagyis a vizsgálati kiegészítés kezdetétől) számítottuk.

Kulcsfontosságú betekintések

A D-vitamin pótlás jelentős (P=0,0008) növelte a szérum PD-L1 szintet a PD-L1 legalacsonyabb kvintilisében (Q1; azaz azoknál a betegeknél, akik a legalacsonyabb PD-L1 szinttel kezdték), míg szignifikánsan (P=0,0001) csökkentette a PD-L1 szintet a szérum PD-L1 szint legmagasabb kvintilisében (Q5), és nem növelte vagy csökkentette a PD-L1 szintet a PD-L1 középső kvintilisében (Q2-Q4).

A legmagasabb kvintilisben (Q5) a placebóval összehasonlítva a D-vitamin-pótlás szignifikáns hatásait figyelték meg a halálozásra (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) és a relapszusra/halálra (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). A szérum PD-L1 szintje, míg más kvintilisekben nem figyeltek meg szignifikáns hatásokat (P_{kölcsönhatás}=0,02 a halálra, P_{kölcsönhatás}=0,04 visszaesés/halál esetén).

A D-vitamin pótlása a szérum PD-L1 legmagasabb kvintilisében szignifikánsan csökkentette a visszaesés és/vagy a halálozás kockázatát körülbelül kétharmaddal.

Gyakorlati következmények

A rák immunterápia az elmúlt évtizedben a kutatások rohamosan fejlődő területe volt, az első ellenőrzőpont-gátló, az ipilimumabot 2011-ben hagyta jóvá a Food and Drug Administration (FDA) a melanoma kezelésére.¹Eközben a kutatók az első PD-1 inhibitort, a pembrolizumabot tanulmányozták, amelyet 2014-ben hagytak jóvá előrehaladott vagy nem reszekálható melanomában szenvedő betegek számára.²2021-től az ellenőrzőpont-inhibitorok valószínűleg a legismertebb és talán legsikeresebb immunmodulátorok, amelyeket a mai napig fejlesztettek ki, és forradalmasították az onkológiát azáltal, hogy javították számos rákos beteg kimenetelét és túlélését.³Az ellenőrzőpont-inhibitorok hatásmechanizmusa és széleskörű alkalmazhatósága kiterjesztette ismereteinket az immunfunkciók összetettségéről, különösen ami a rákos sejtekhez kapcsolódik. Immunrendszerünk gátló ellenőrzőpont-útvonalai kritikus fontosságúak az öntoleranciánk megőrzésében (és az autoimmunitás megelőzésében). Ma már azonban tudjuk, hogy a daganatok immunellenőrzési útvonalakat használnak, hogy elkerüljék az immunrendszer észlelését.⁴

Addig is ésszerűnek tűnik a szérum 25(OH)D-szintjének vizsgálata minden rákos betegnél, és a hiányos betegek egészséges tartományba hozása.

Az egészséges immunválasz során a programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1) gátolja az immunválaszokat és elősegíti az öntoleranciát a T-sejtek aktivitásának szabályozásával. Hasonlóképpen, a programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) egy transzmembrán fehérje, amely az immunválasz társ-gátló faktora, és felelős a PD-1 pozitív sejtek aktivitásának csökkentéséért és az apoptózis kiváltásáért.

Ma már tudjuk, hogy a PD-1/PD-L1 útvonal szabályozza az immuntolerancia beindítását és fenntartását a tumor mikrokörnyezetében.⁵Az aktivált immunsejtek mellett a PD-1 nagymértékben expresszálódik a tumorspecifikus T-sejteken is.⁶A PD-L1-et általában makrofágok, egyes aktivált T-sejtek és B-sejtek, dendritikus sejtek és néhány epiteliális sejtek expresszálják, különösen gyulladásos körülmények között.⁷Ezenkívül a PD-L1-et a tumorsejtek „adaptív immunmechanizmusként” expresszálják, hogy elkerüljék a daganatellenes válaszokat, és aktiválják a proliferáció és a túlélés jelátviteli útvonalait.⁸A PD-L1 a későbbi tumorprogresszióban is részt vesz.⁹

Egy közelmúltban végzett, összesen 21 tanulmányt tartalmazó metaanalízis kimutatta, hogy a megnövekedett szérum PD-L1 szint a rákos betegek rosszabb túlélésével járt együtt.¹⁰Konkrétan, az exoszomális PD-L1 mellett magasabb posztoperatív, de nem preoperatív teljes plazma PD-L1-ről kimutatták, hogy a gyomorrákos betegek rossz túlélésével jár.¹¹Az elmélet szerint az ellenőrzőpont-inhibitorok mellett a szérum PD-L1 szintjének műtét utáni csökkentése is stratégia lehet a rákos betegek túlélésének javítására.

A D-vitamin jelátvitelét egyre inkább vizsgálják a veleszületett immunitás serkentésében és a gyulladásos válaszok elnyomásában játszott szerepe miatt. A hormonális 1,25-dihidroxi-D-vitamin (1,25D) a PD-L1-et és PD-L2-t kódoló humán gének közvetlen transzkripciós indukálója a D-vitamin receptoron (VDR) keresztül.¹²Ebben a klinikai vizsgálatban a D-vitamin-kiegészítés növelte a szérum PD-L1 szintjét a legalacsonyabb kvintilisben (Q1; a legalacsonyabb kiindulási PD-L1 szinttel rendelkező betegek). Ezzel szemben a D-vitamin-pótlás csökkentette a szérum PD-L1 szintjét a legmagasabb kvintilisben (Q5). Így úgy tűnik, hogy a D-vitamin biológiai válaszmódosítóként szolgál azáltal, hogy növeli a szérum PD-L1 szintjét, ha a szérum PD-L1 szintje alacsony, és csökkenti a szérum PD-L1-et, amikor a szérum PD-L1 szintje magas.¹³

Ebben a vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a D-vitamin-kiegészítés szignifikánsan, körülbelül egyharmadára csökkentette a szérum PD-L1 legmagasabb kvintilisében (Q5), de a többi kvintilisben (azaz a PD-L1 szint Q1-Q4-ében) nem. A szerzők azt találták, hogy a D-vitamin-kiegészítés elsősorban a teljes halálozás kockázatát csökkentette, és feltételezték, hogy ez legalább részben a rákellenes immunitás javításával, és valószínűleg a szérum PD-L1 szintjének leszabályozásával a nyugalmi rákos szövetek leszabályozásával.¹³

A D-vitamin és a rák közötti összefüggést évek óta vizsgálják, és az adatok időnként pozitívak, olykor ellentmondásosak, és olykor függetlenek.¹⁴Ennek és más tanulmányoknak az eredményeiből világosan látszik, hogy jelentős kölcsönhatás van a D-vitamin és a PD-L1 genetikai expressziója között, és további kutatásokra van szükség ennek a kapcsolatnak a pontos paramétereinek vizsgálatára, mielőtt konkrét klinikai stratégiákat lehetne kidolgozni. Addig azonban ésszerűnek tűnik folytatni a szérum 25(OH)D szintjének tesztelését minden rákos betegnél, és a hiányos betegeket egészséges tartományba hozni.

Meg kell jegyezni, hogy ennek a vizsgálatnak az eredményei általánosíthatók más betegpopulációkra, vagy nem. Ennek a vizsgálatnak számos korlátja van: a vizsgálatot Japánban végezték, és minden beteg ázsiai származású volt; a nyelőcső karcinómák laphámsejtes karcinómák voltak; és a gyomorrák incidenciája viszonylag magas a többi betegpopulációhoz képest.