Može li dodatak vitamina D utjecati na ekspresiju PD-L1 kod raka probavnog sustava?

Ovaj je članak dio našeg posebnog izdanja za listopad 2021. Cijeli broj preuzmite ovdje.

Odnos

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementacija vitaminom D regulira postoperativne serumske razine PD-L1 u pacijenata s gastrointestinalnim rakom i poboljšava preživljenje u najvišem kvintilu PD-L1: post hoc analiza AMATERASU randomiziranog kontroliranog ispitivanja.Hranjive tvari. 2021;13(6):1987.

Cilj studija

Istražiti regulira li suplementacija vitaminom D ligand 1 programirane stanične smrti (PD-L1) u serumu i tako može promijeniti preživljavanje pacijenata s rakom probavnog sustava (GI)

Nacrt

Post hoc analiza ispitivanja AMATERASU u Japanu, koje je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u jednoj sveučilišnoj bolnici

sudionik

Studija je regrutirala pacijente u dobi od 30 do 90 godina sa stadijem I do III raka probavnog trakta od jednjaka do rektuma koji su bili kandidati za operaciju. Od 439 prihvatljivih pacijenata, 15 ih je odbilo, a 7 je isključeno nakon operacije. Istraživači su uključili svih 417 randomiziranih pacijenata (prosječna dob, 66 godina; muškarci, 66%; rak jednjaka, 10%; rak želuca, 42%; kolorektalni rak, 48%) u analizu kako bi usporedili učinke vitamina D₃Dodaci (2000 IU/dan) i placebo za recidiv i/ili smrt u omjeru raspodjele 3:2 između siječnja 2010. i veljače 2018.

Studija je uključivala pacijente sa stadijem I (44% sudionika), II (26%) ili III (30%) raka želuca koji su bili podvrgnuti kurativnoj operaciji s potpunom resekcijom tumora. Uključeni su samo oni koji već nisu uzimali dodatke vitamina D.

intervencija

Istraživači su randomizirali pacijente da primaju dopunske oralne kapsule vitamina D (2000 IU/dan; n = 251) ili placebo (n = 166) od prvog postoperativnog ambulantnog posjeta do kraja studije. Placebo je sadržavao sezamovo ulje, želatinu (svinjsku) i glicerin, a aktivni dodatak sadržavao je iste sastojke plus vitamin D₃kao 25-hidroksikolekalciferol, 25(OH)D.

Procijenjeni parametri studije

Istraživači su mjerili postoperativne razine PD-L1 u serumu pomoću ELISA-e i podijelili ih u kvintile (Q1-Q5). Uzorci seruma bili su dostupni od 396 (95,0%) sudionika izvorne studije. Istraživači su prikupili uzorke seruma za mjerenje PD-L1 nakon operacije (23 dana, interkvartilni raspon (IQR): 13-43,5 dana) i neposredno prije početka suplementacije vitaminom D/placebom. Također su mjerili razine PD-L1 u serumu godinu dana nakon početka uzimanja vitamina D/placeba.

Analizirane podskupine imale su početnu razinu 25(OH)D u serumu od 0 do manje od 20 ng/ml, 20 do 40 ng/ml i više od 40 ng/ml. Zbog male veličine uzorka za najvišu početnu skupinu, istraživači su testirali interakcije samo između niskih i srednjih osnovnih serumskih skupina 25(OH)D.

Primarne mjere ishoda

Primarna krajnja točka bilo je preživljenje bez recidiva, vrijeme do recidiva ili smrt. Ishod relapsa ili smrti potvrđen je redovitim ambulantnim praćenjem. Proteklo vrijeme do relapsa ili smrti izračunato je od vremena randomizacije (tj. od početka suplementacije studije).

Ključni uvidi

Značajan dodatak vitamina D (P=0,0008) povećao serumske razine PD-L1 u najnižem kvintilu PD-L1 (Q1; tj. oni pacijenti koji su započeli s najnižim razinama PD-L1), dok je značajno (P=0,0001) smanjile su razine PD-L1 u najvišem kvintilu serumskih razina PD-L1 (Q5) i nisu povećale ili smanjile razine PD-L1 u srednjem kvintilu PD-L1 (Q2–Q4).

U najvišem kvintilu (Q5) uočeni su značajni učinci suplementacije vitaminom D u usporedbi s placebom na smrt (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) i relaps/smrt (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). serumskog PD-L1, dok značajni učinci nisu primijećeni u drugim kvintilima (P_interakcija=0,02 za smrt, P_interakcija=0,04 za recidiv/smrt).

Dodatak vitamina D značajno je smanjio rizik od recidiva i/ili smrti za otprilike dvije trećine u najvišem kvintilu serumskog PD-L1.

Implikacije u praksi

Imunoterapija raka bila je brzo napredujuće područje istraživanja u proteklom desetljeću, s prvim inhibitorom kontrolne točke, ipilimumabom, koji je odobrila Uprava za hranu i lijekove (FDA) za liječenje melanoma 2011. godine.¹U međuvremenu, istraživači su proučavali prvi inhibitor PD-1, pembrolizumab, odobren 2014. za pacijente s uznapredovalim ili neoperabilnim melanomom.²Od 2021. inhibitori kontrolnih točaka vjerojatno su najpoznatiji i možda najuspješniji imunomodulatori razvijeni do danas i napravili su revoluciju u onkologiji poboljšavajući ishode i preživljavanje mnogih pacijenata oboljelih od raka.³Mehanizam djelovanja i široka primjenjivost inhibitora kontrolnih točaka proširili su naše razumijevanje složenosti imunološke funkcije, posebice u odnosu na stanice raka. Inhibicijski putovi kontrolnih točaka našeg imunološkog sustava ključni su za održavanje samotolerancije (i sprječavanje autoimunosti). Međutim, sada znamo da tumori koriste puteve imunoloških kontrolnih točaka kako bi izbjegli otkrivanje od strane imunološkog sustava.⁴

U međuvremenu, čini se mudrim nastaviti s testiranjem razine 25(OH)D u serumu kod svih pacijenata oboljelih od raka i dovesti one s nedostatkom u zdrav raspon.

Tijekom zdravog imunološkog odgovora, protein programirane stanične smrti 1 (PD-1) služi za inhibiciju imunoloških odgovora i promicanje samotolerancije reguliranjem aktivnosti T stanica. Isto tako, ligand 1 programirane stanične smrti (PD-L1) je transmembranski protein koji je koinhibitorni čimbenik imunološkog odgovora i odgovoran je za smanjenje aktivnosti PD-1 pozitivnih stanica i induciranje apoptoze.

Sada znamo da put PD-1/PD-L1 kontrolira početak i održavanje imunološke tolerancije unutar tumorskog mikrookruženja.⁵Osim na aktiviranim imunološkim stanicama, PD-1 je također visoko izražen na tumor-specifičnim T stanicama.⁶PD-L1 normalno eksprimiraju makrofagi, neke aktivirane T-stanice i B-stanice, dendritične stanice i neke epitelne stanice, posebno u upalnim stanjima.⁷Nadalje, tumorske stanice eksprimiraju PD-L1 kao "adaptivni imunološki mehanizam" za izbjegavanje antitumorskih odgovora i aktiviranje signalnih putova za proliferaciju i preživljavanje.⁸PD-L1 je također uključen u kasniju progresiju tumora.⁹

Nedavna meta-analiza s ukupno 21 studijom pokazala je da su povećane razine PD-L1 u serumu povezane s lošijim preživljavanjem pacijenata oboljelih od raka.¹⁰Posebno se pokazalo da je viši postoperativni, ali ne i prijeoperacijski ukupni PD-L1 u plazmi uz egzosomalni PD-L1 povezan s lošim preživljavanjem bolesnika s rakom želuca.¹¹Teoretizira se da bi, uz inhibitore kontrolnih točaka, snižavanje razine PD-L1 u serumu nakon operacije moglo biti strategija za poboljšanje preživljenja pacijenata oboljelih od raka.

Signalizacija vitamina D sve se više istražuje zbog njegove uloge u poticanju urođenog imuniteta i suzbijanju upalnih odgovora. Hormonski 1,25-dihidroksivitamin D (1,25D) izravni je induktor transkripcije ljudskih gena koji kodiraju PD-L1 i PD-L2 preko receptora vitamina D (VDR).¹²U ovom kliničkom ispitivanju, dodatak vitamina D povećao je serumske razine PD-L1 u najnižem kvintilu (Q1; pacijenti s najnižim početnim razinama PD-L1). Nasuprot tome, dodatak vitamina D smanjio je serumske razine PD-L1 u najvišem kvintilu (Q5). Stoga se čini da vitamin D služi kao modifikator biološkog odgovora služeći za povećanje PD-L1 u serumu kada su razine PD-L1 u serumu niske i za smanjenje serumskog PD-L1 kada su razine PD-L1 u serumu visoke.¹³

U ovoj studiji, u usporedbi s placebom, suplementacija vitaminom D značajno je smanjila rizik smrti iz bilo kojeg uzroka i recidiva ili smrti na otprilike jednu trećinu u najvišem kvintilu (Q5) serumskog PD-L1, ali ne i u drugim kvintilima (tj. Q1–Q4 razina PD-L1). Autori su otkrili da suplementacija vitaminom D uglavnom smanjuje rizik od potpune smrti i pretpostavili su da je to barem djelomično poboljšanjem imuniteta protiv raka i vjerojatno smanjenjem razine PD-L1 u serumu smanjenjem mirnog tkiva raka.¹³

Povezanost između vitamina D i raka proučavana je dugi niz godina, a podaci su ponekad pozitivni, ponekad proturječni, a ponekad nepovezani.¹⁴Iz rezultata ove i drugih studija jasno je da postoji značajna interakcija između vitamina D i genetske ekspresije PD-L1 te da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se ispitali precizni parametri ovog odnosa prije nego što se mogu stvoriti specifične kliničke strategije. Međutim, u međuvremenu se čini mudrim nastaviti s testiranjem razine 25(OH)D u serumu kod svih pacijenata oboljelih od raka i dovesti one s nedostatkom u zdrav raspon.

Treba napomenuti da se rezultati ove studije mogu, ali i ne moraju, generalizirati na druge populacije pacijenata. Postoji nekoliko ograničenja ove studije: studija je provedena u Japanu, a svi su pacijenti bili azijskog podrijetla; karcinomi jednjaka bili su karcinomi skvamoznih stanica; a incidencija raka želuca relativno je visoka u usporedbi s drugim populacijama bolesnika.