Može li dodatak vitaminu D utjecati na ekspresiju PD-L1 u gastrointestinalnom karcinomu?

Veröffentlicht:

Aktualisiert:

Von:

Ovaj je članak dio našeg posebnog izdanja u listopadu 2021. preuzmite cjelovito izdanje ovdje. Odnos Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementacija vitamina-D regulira postoperativne razine PD-L1 u serumu u bolesnika s gastrointestinalnim karcinomom i poboljšava preživljavanje u najvišem kontroliranom kvintilu Analiza nasumičnog. Hranjive tvari. 2021; 13 (6): 1987. Tečaj studije treba ispitati da li dodatak vitamina D regulira ligandi 1 (PD-L1) za programiranu staničnu smrt u serumu, a time i vrijeme preživljavanja bolesnika s gastrointestinalnim karcinomom (GI) moglo bi promijeniti post-hoc analizu studije Amaterasua, u kojem je ...
(Symbolbild/natur.wiki)

Ovaj je članak dio našeg posebnog izdanja u listopadu 2021. preuzmite cjelovito izdanje ovdje.

Referenca

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementacija vitamina D regulira postoperativnu razinu PD-L1 u serumu u bolesnika s gastrointestinalnim karcinomom i poboljšava preživljavanje u najvišem kontroliranom kvintilu iz PD-L1: nakon HOC Analizirane analize. hranjive tvari . 2021; 13 (6): 1987.

Cilj proučavanja

Treba ispitati da li dodatak vitamina D regulira ligandi 1 (PD-L1) za programiranu staničnu smrt u serumu i na taj način bi mogao promijeniti vrijeme preživljavanja bolesnika s gastrointestinalnim karcinomom (GI)

Nacrt

Post-hoc analiza studije Amaterasu u Japanu, koja je bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija koja je provedena u jednoj sveučilišnoj bolnici

sudionik

Studija je regrutirala bolesnike u dobi od 30 do 90 godina s rakom u fazi I do III probavnog trakta od jednjaka do rektuma koji su bili kirurški kandidati. Od 439 prikladnih bolesnika, 15 odbačenih i 7 je isključeno nakon operacije. Ispitni liječnici zatvorili su svih 417 randomiziranih bolesnika (prosječna dob 66 ​​godina; muški 66 %; rak esofageala od 10 %; karcinom želuca 42 %) u analizi kako bi usporedili učinke vitamina D 3 prehrambenog dodatka (2.000, tj. Dana) i placeba u relapsu i/ili smrti.

Studija je uključivala bolesnike s karcinomom želuca (44 %sudionika), II (26 %) ili III (30 %) koji su podvrgnuti ljekovitoj operaciji s potpunom resekcijom tumora. Uključeni su samo oni koji još nisu uzeli pripravke vitamina D.

Intervencija

Testni liječnici randomizirali su bolesnike kako bi dobili dodatne oralne kapsule vitamina D (2.000 tj. IE/dan; n = 251) ili placebo (n = 166) od prvog postoperativnog posjeta do kraja studije. Placebo je sadržavao sezamovo ulje, želatinu (od svinje) i glicerin, a aktivni dodatak sadržavao je iste komponente plus vitamin D 3

Procijenjeni parametri proučavanja

Istraživači su mjerili postoperativno ogledalo PD-L1 u serumu s ELISA i podijelili ih u kvintil (Q1-Q5). Uzorci u serumu bili su dostupni od 396 (95,0 %) izvornih sudionika studije. Istraživači su nakon operacije prikupili uzorke seruma za PD-L1 mjerenja (23 dana, interkvartilno područje (IQR): 13–43,5 dana) i malo prije početka dodatka vitamina D/placeba. Također su mjerili razinu PD L1 u serumu 1 godinu nakon početka dodatka vitamina D/placeba.

Analizirane podskupine imale su razine serum-25 (OH) D od 0 do manje od 20 ng/ml, 20 do 40 ng/ml i više od 40 ng/ml. Zbog niske veličine uzorka za grupu s najvećom početnom vrijednošću, istraživači su testirali samo interakcije između skupina s niskom i srednjim izlaznim vrijednostima na serumu-25 (OH) d.

Primarni mjerenja rezultata

Primarna krajnja točka bila je ponavljajući opstanak, vrijeme do recidiva ili smrti. Rezultat recidiva ili smrti potvrđen je redovnom ambulantnom naknadnom skrbi. Prošlo vrijeme dok se relaps ili smrt nije izračunao iz vremena randomizacije (tj. Od početka studije).

Važno znanje

Dodatak vitamina D značajno ( p = 0,0008) povećao je serumsku razinu pd l1 u najnižem kvintilu PD-L1 (q1; tj. Onih bolesnika koji su započeli s najnižom razinom Pd-L1), dok je značajno smanjio ( P = 0,0001) Pd-L1) snizila razinu PD-L1 u srednjem kvintilu PD-L1 (Q2-Q4).

U najvećem kvintilu (Q5) primijećeni su značajni učinci dodavanja vitamina D u usporedbi s placebom na smrt (HR, 0,34; 95 %-Ki, 0,12–0,92) i relaps/smrt (HR, 0,37; 95 %-Ki, 0,15–0,89). Iz serum-pd-l1, iako značajni učinci u ostalim kvintilima nisu primijećeni (p interakcija interakcija = 0,04 za relaps/smrt).

Dodatak vitamina D značajno je smanjio relaps i/ili rizik od smrti za oko dvije trećine u najvišem kvintilu serumskog PD-L1.

Implikacije prakse

Imunoterapija raka bila je brzo napredno istraživačko područje u posljednjih deset godina, s prvim inhibitorom kontrolne točke, ipilimumab, koji je 2011. godine odobren Uprava za hranu i lijekove (FDA) za liječenje melanoma. odobren je naprednim ili neoperabilnim melanomom. 2 Od 2021., inhibitori kontrolnih točaka vjerojatno su najpoznatiji i možda najuspješniji imunološki modulatori koji su do sada razvijeni, te su revolucionirali onkologiju poboljšavajući rezultate i preživljavanje mnogih bolesnika s karcinomom. Inhibitori kontrolne točke proširili su naše razumijevanje složenosti imunološke funkcije, posebno s obzirom na stanice raka. Putovi inhibitornih kontrolnih točaka našeg imunološkog sustava ključni su kako bi osigurali da održavamo samoleranciju (i spriječimo autoimunost). Međutim, sada znamo da staze signala imun kontrolnih točaka tumora koriste za bijeg od otkrivanja kroz imunološki sustav. 4

Čini se da je preporučljivo nastaviti testirati serum od 25 (OH) D za sve bolesnike s karcinomom i donijeti one s oštećenjem u zdravo područje.

Tijekom zdravog imunološkog odgovora, programirani protein smrti stanične smrti 1 (PD-1) služi za inhibiranje imunoloških odgovora i promicanje samo-tolerancije reguliranjem aktivnosti T stanica. Isto tako, programirana stanična liga smrti 1 (PD-L1) je transmembranski protein koji je faktor inhibicije kovanica u imunološkom odgovoru i odgovoran je za smanjenje aktivnosti PD-1 pozitivnih stanica i indukciju apoptoze.

Sada znamo da put PD-1/PD-L1 kontrolira inicijaciju i održavanje imunološke tolerancije unutar mikro okruženja tumora. 5 Pored aktiviranih imunoloških stanica, PD-1 se također snažno eksprimira na T-stanicama specifičnim za tumor. T stanice i B stanice, dendritičke stanice i neke epitelne stanice izrazile su se, posebno u upalnim uvjetima. 7 Pored toga, PD-L1 se eksprimira tumorskim stanicama kao "adaptivni imun mehanizam" kako bi se izbjegle antitumorske reakcije i aktivirali signalne staze za proliferaciju i preživljavanje. PD-L1 je također uključen u kasniju progresiju tumora.

Trenutna metaanaliza s ukupno 21 studija pokazala je da je povećana razina PD-L1 u serumu bila popraćena lošijim preživljavanjem oboljelih od karcinoma. 10 Posebno je pokazano da je povezana veća postoperativna, ali ne preoperativna ukupna vrijednost PD-L1 u plazmi, osim egzosomalnog PD-L1 s lošim preživljavanjem u bolesnika. 11 postavljena je teorija da pored inhibitora kontrolne točke, smanjenje razine PD L1 u serumu nakon operacije može biti strategija za poboljšanje preživljavanja bolesnika s karcinomom.

Prijenos signala vitamina D sve se više ispituje zbog njegove uloge u stimuliranju urođenog imuniteta i suzbijanju upalnih reakcija. Hormonalni 1,25-dihidroksivitamin D (1,25D) je indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski indukcijski geni koji su kodirali PD-L1 i PD-L2 putem vitamin D receptora (VDR). Quintil (Q1; bolesnici s najnižim vrijednostima izlazne vrijednosti PD-L1). Suprotno tome, dodatak vitamina D smanjio je razinu PD L1 u serumu u najvišem kvintilu (Q5). Dakle, čini se da vitamin D služi kao modifikator biološke reakcije povećavajući se kako bi se povećao serumski PD-L1 kada su razine PD L1 u serumu niske, a serumski PD-L1 kada su razine PD L1 u serumu visoke. 13

U ovom istraživanju, dodatak vitamina D u usporedbi s placebom značajno je smanjio rizik od smrti ili smrti ili smrti na otprilike trećinu u najvišem kvintilu (Q5) serumskog PD-L1, ali ne i na drugi kvintil (tj. Q1-Q4 razine PD-L1). Autori su otkrili da dodatak vitamina D uglavnom smanjuje rizik od potpune smrti i stavljaju hipotezu da je barem djelomično poboljšanjem imuniteta protiv raka i eventualno reguliranjem razine PD L1 u serumu potpuno nastalo je tkivo raka.

Veza između vitamina D i raka ispitana je dugi niz godina, a podaci su privremeno bili pozitivni, privremeno kontradiktorni i privremeno bez veze. 14 Iz rezultata ovih i drugih studija pokazuje da postoji značajna interakcija između vitamina D i genetske ekspresije PD-L1 i da su potrebna daljnja istraživanja kako bi se ispitale točne parametre ovog odnosa prije nego što se mogu stvoriti određene kliničke strategije. Međutim, čini se preporučljivim da nastavite testirati serum od 25 (OH) D za sve bolesnike s rakom i dovesti one s oštećenjem u zdravo područje.

Treba istaknuti da rezultati ove studije mogu biti prenosivi na drugu populaciju pacijenata. U ovoj studiji postoji nekoliko ograničenja: studija je provedena u Japanu, a svi su bolesnici bili azijski porijeklo; Karcinomi jednjaka bili su karcinomi skvamoznih stanica; A učestalost raka želuca je relativno visoka u usporedbi s ostalom populacijom pacijenata.

  1. Cameron F, Whiteside G, Perry C. Ipilimumab: Prvo odobrenje širom svijeta. Lijekovi . 2011; 71 (8): 1093-1104.
  2. Gong J, Chehrazi-Raffle A, Reddi S, Salgia R. Razvoj inhibitora PD-1 i PD-L1 kao oblik imunoterapije raka: sveobuhvatan pregled studija prijema i buduća razmatranja. J Imunother Cancer . 2018; 6 (1): 8.
  3. Marin-Acevedo Da, Kimbrough EO, Lou Y. Sljedeća generacija inhibitora imunološke točke i šire. j hematol oncol . 2021; 14: 45.
  4. Pardoll DM. Blokada imunoloških kontrolnih točaka u imunoterapiji raka. NAT RER CARE . 2012; 12 (4): 252-264.
  5. Han Y, Liu D, L. PD-1/PD-L1-WEG: Trenutno istraživanje raka. Bin J Cancer Res . 2020; 10 (3): 727-742.
  6. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumorski antigeni CD8-T stanice koje infiltriraju u tumor eksprimiraju visoku razinu PD 1 i funkcionalno su oslabljene. Krv . 2009; 114 (8): 1537-1544.
  7. Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ. Funkcija programirane ćelijske smrti 1 i njegovih liganda u regulaciji autoimunosti i infekcije. Nat. Imunol . 2007; 8 (3): 239-245.
  8. Dong P, Xiong Y, Yue J, Hanley SJB, Watari H. Tumor-instrinzička PD-11 signalizacija u inicijaciji, razvoju i liječenju raka: izvan imunevazije. Front-onk . 2018; 8: 386.
  9. Akinleye, A, Rasool Z. Imun inhibitori kontrolne točke iz PD-L1 kao terapije raka. J Hähematol onco l. 2019; 12: 92.
  10. Li X, Zheng Y, Yue F. Prognostička vrijednost topljivog programiranog stanične smrti-1 (SPD-L1) za različite vrste raka: metaanaliza. Ziel-ONK . 2021; 16 (1): 13-26.
  11. Li G, Wang G, Chi F i sur. Viši postoperativni EV PD-L1 u plazmi predviđa loše preživljavanje u bolesnika s rakom želuca. J Imunother Cancer . 2021; 9 (3): E002218.
  12. Dimitrov V, Bautier M, Boukhaled G, et al. Hormonalni vitamin D regulira ekspresiju PD-L1 i PD-L2 specifičnog za tkivo PD-L1 i PD-L2 kod ljudi, ali ne s miševima. jbiolchem ​​. 2017; 292 (50): 20657-20668.
  13. Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementacija vitamina D regulira postoperativnu razinu PD-L1 u serumu u bolesnika s gastrointestinalnim karcinomom i poboljšava preživljavanje u najvišem kontroliranom kvintilu studije nasumil-L1: Assundised-L1: Assundised-L1: Assundied HOC Anantytaly Analysic Analysic Analysic Analysic. hranjive tvari . 2021; 13 (6): 1987.
  14. Mladi MRI, Xiong Y. Utjecaj vitamina D na rizik i liječenje raka: Zašto varijabilnost? Trendovi Cancer Res . 2018; 13: 43-53.