Voiko D-vitamiinilisä vaikuttaa PD-L1:n ilmentymiseen maha-suolikanavan syövässä?

Tämä artikkeli on osa lokakuun 2021 erikoisnumeroamme. Lataa koko numero tästä.

Suhde

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. D-vitamiinilisä säätelee leikkauksen jälkeisiä seerumin PD-L1-tasoja potilailla, joilla on maha-suolikanavan syöpä ja parantaa eloonjäämistä PD-L1:n korkeimmassa kvintiilissä: AMATERASUn satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen post hoc -analyysi.Ravinteet. 2021;13(6):1987.

Opiskelun tavoite

Selvittää, sääteleekö D-vitamiinilisä seerumin ohjelmoitua solukuoleman ligandia 1 (PD-L1) ja voiko siten muuttaa maha-suolikanavan (GI) syöpää sairastavien potilaiden eloonjäämistä

Luonnos

Post hoc -analyysi AMATERASU-tutkimuksesta Japanissa, joka oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, joka suoritettiin yhdessä yliopistollisessa sairaalassa

Osallistuja

Tutkimukseen värvättiin 30–90-vuotiaita potilaita, joilla oli vaiheen I–III ruoansulatuskanavan syöpiä ruokatorvesta peräsuoleen ja jotka olivat ehdokkaita leikkaukseen. Soveltuvista 439 potilaasta 15 laski ja 7 suljettiin pois leikkauksen jälkeen. Tutkijat ottivat kaikki 417 satunnaistettua potilasta (keski-ikä 66 vuotta; miehet 66 %; ruokatorven syöpä 10 %; mahasyöpä 42 %; paksusuolensyöpä 48 %) analyysiin vertaillakseen D-vitamiinin vaikutuksia.₃Lisäravinteet (2 000 IU/päivä) ja lumelääke uusiutumisen ja/tai kuoleman hoitoon jakosuhteessa 3:2 tammikuun 2010 ja helmikuun 2018 välisenä aikana.

Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli vaiheen I (44 % osallistujista), II (26 %) tai III (30 %) mahasyöpä, joille tehtiin parantava leikkaus ja täydellinen kasvainresektio. Mukaan otettiin vain ne, jotka eivät jo käyttäneet D-vitamiinilisää.

väliintuloa

Tutkijat satunnaistivat potilaat saamaan täydentäviä oraalisia D-vitamiinikapseleita (2 000 IU/vrk; n = 251) tai lumelääkettä (n = 166) ensimmäisestä leikkauksen jälkeisestä avohoitokäynnistä tutkimuksen loppuun asti. Placebo sisälsi seesamiöljyä, gelatiinia (sian) ja glyseriiniä, ja aktiivinen lisäaine sisälsi samoja ainesosia sekä D-vitamiinia₃kuten 25-hydroksikolekalsiferoli, 25(OH)D.

Tutkimusparametrit arvioitu

Tutkijat mittasivat leikkauksen jälkeisiä seerumin PD-L1-tasoja ELISA:lla ja jakoivat ne kvintiileihin (Q1-Q5). Seeruminäytteitä oli saatavilla 396:lta (95,0 %) alkuperäisestä tutkimukseen osallistuneesta. Tutkijat keräsivät seeruminäytteitä PD-L1-mittauksia varten leikkauksen jälkeen (23 päivää, kvartiiliväli (IQR): 13-43,5 päivää) ja juuri ennen D-vitamiini/plasebo-lisän aloittamista. He mittasivat myös seerumin PD-L1-tasoja 1 vuoden kuluttua D-vitamiini/plasebo-lisän aloittamisesta.

Analysoiduilla alaryhmillä seerumin 25(OH)D:n lähtötasot olivat 0 - alle 20 ng/ml, 20 - 40 ng/ml ja yli 40 ng/ml. Korkeimman lähtötason ryhmän pienen näytekoon vuoksi tutkijat testasivat vuorovaikutuksia vain matalan ja keskitason seerumin 25(OH)D-ryhmän välillä.

Ensisijaiset tulosmittaukset

Ensisijainen päätetapahtuma oli eloonjääminen ilman uusiutumista, aika uusiutumiseen tai kuolema. Relapsin tai kuoleman lopputulos vahvistettiin säännöllisellä avohoidon seurannalla. Kulunut aika uusiutumiseen tai kuolemaan laskettiin satunnaistamisen ajankohdasta (eli tutkimuksen täydentämisen alusta).

Keskeiset oivallukset

D-vitamiinilisä on merkittävä (P=0,0008) lisäsi seerumin PD-L1-tasoja PD-L1:n alimmassa kvintiilissä (Q1; eli ne potilaat, jotka aloittivat alhaisimmista PD-L1-tasoista), kun taas se merkitsevästi (P=0,0001) vähensi PD-L1-tasoja seerumin PD-L1-tasojen korkeimmassa kvintiilissä (Q5) eikä lisännyt tai vähentänyt PD-L1-tasoja PD-L1:n keskikvintiilissä (Q2-Q4).

Korkeimmassa kvintiilissä (Q5) havaittiin D-vitamiinilisän merkitseviä vaikutuksia plaseboon verrattuna kuolemaan (HR, 0,34; 95 % CI, 0,12-0,92) ja uusiutumiseen/kuolemaan (HR, 0,37; 95 % CI, 0,15-0,89). seerumin PD-L1:stä, kun taas merkittäviä vaikutuksia ei havaittu muissa kvintiileissä (P_{vuorovaikutusta}= 0,02 kuolemalle, P_{vuorovaikutusta}=0,04 uusiutumisen/kuoleman osalta).

D-vitamiinilisä vähensi merkittävästi uusiutumisen ja/tai kuoleman riskiä noin kahdella kolmasosalla seerumin PD-L1:n korkeimmassa kvintiilissä.

Käytännön vaikutukset

Syövän immunoterapia on ollut nopeasti etenevä tutkimusalue viimeisen vuosikymmenen aikana, ja ensimmäinen tarkistuspisteen estäjä, ipilimumabi, hyväksyi Food and Drug Administrationin (FDA) melanooman hoitoon vuonna 2011.¹Samaan aikaan tutkijat tutkivat ensimmäistä PD-1-estäjää, pembrolitsumabia, joka hyväksyttiin vuonna 2014 potilaille, joilla on edennyt tai ei-leikkauskelvoton melanooma.²Vuodesta 2021 lähtien tarkistuspisteen estäjät ovat luultavasti tunnetuimpia ja ehkä menestyneimpiä tähän mennessä kehitettyjä immunomodulaattoreita, ja ne ovat mullistaneet onkologian parantamalla monien syöpäpotilaiden tuloksia ja eloonjäämistä.³Tarkistuspisteestäjien vaikutusmekanismi ja laaja sovellettavuus ovat laajentaneet ymmärrystämme immuunitoiminnan monimutkaisuudesta, erityisesti mitä tulee syöpäsoluihin. Immuunijärjestelmämme estävät tarkistuspistereitit ovat kriittisiä sen varmistamiseksi, että säilytämme itsetoleranssin (ja ehkäisemme autoimmuniteettia). Tiedämme kuitenkin nyt, että kasvaimet käyttävät immuunijärjestelmän tarkistuspistereittejä välttääkseen immuunijärjestelmän havaitsemisen.⁴

Sillä välin vaikuttaa järkevältä jatkaa seerumin 25(OH)D-tasojen testaamista kaikilla syöpäpotilailla ja saattaa ne, joilla on puutos, terveelle alueelle.

Terveen immuunivasteen aikana ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 (PD-1) estää immuunivasteita ja edistää omatoleranssia säätelemällä T-solujen toimintaa. Samoin ohjelmoitu solukuoleman ligandi 1 (PD-L1) on transmembraaninen proteiini, joka on immuunivasteen rinnakkaisinhiboiva tekijä ja joka on vastuussa PD-1-positiivisten solujen aktiivisuuden vähentämisestä ja apoptoosin indusoinnista.

Tiedämme nyt, että PD-1/PD-L1-reitti ohjaa immuunitoleranssin alkamista ja ylläpitoa kasvaimen mikroympäristössä.⁵Aktivoitujen immuunisolujen lisäksi PD-1 ekspressoituu voimakkaasti myös kasvainspesifisissä T-soluissa.⁶Makrofagit, jotkin aktivoidut T-solut ja B-solut, dendriittisolut ja jotkut epiteelisolut ilmentävät normaalisti PD-L1:tä, erityisesti tulehdustiloissa.⁷Lisäksi kasvainsolut ekspressoivat PD-L1:tä "adaptiivisena immuunimekanismina" välttääkseen kasvainten vastaisia ​​vasteita ja aktivoidakseen signaalireittejä proliferaatiota ja eloonjäämistä varten.⁸PD-L1 on myös mukana myöhemmässä kasvaimen etenemisessä.⁹

Hiljattain tehty meta-analyysi, jossa oli yhteensä 21 tutkimusta, osoitti, että seerumin PD-L1-tasojen nousu liittyi syöpäpotilaiden huonompaan eloonjäämiseen.¹⁰Erityisesti korkeamman postoperatiivisen, mutta ei preoperatiivisen plasman kokonais-PD-L1:n eksosomaalisen PD-L1:n lisäksi on osoitettu liittyvän huonoon eloonjäämiseen potilailla, joilla on mahasyöpä.¹¹On teoriassa, että tarkistuspisteestäjien lisäksi seerumin PD-L1-tason alentaminen leikkauksen jälkeen voisi olla strategia syöpäpotilaiden eloonjäämisen parantamiseksi.

D-vitamiinin signaalinvälitystä on tutkittu yhä enemmän sen roolin synnynnäisen immuniteetin stimuloinnissa ja tulehdusvasteiden tukahduttamisessa. Hormonaalinen 1,25-dihydroksi-D-vitamiini (1,25D) on PD-L1- ja PD-L2-proteiinia koodaavien ihmisen geenien suora transkription indusoija D-vitamiinireseptorin (VDR) kautta.¹²Tässä kliinisessä tutkimuksessa D-vitamiinilisä lisäsi seerumin PD-L1-tasoja alimmassa kvintiilissä (Q1; potilaat, joilla oli alhaisimmat PD-L1-tasot). Sitä vastoin D-vitamiinilisä alensi seerumin PD-L1-tasoja korkeimmassa kvintiilissä (Q5). Siten D-vitamiini näyttää toimivan biologisen vasteen modifioijana lisäämällä seerumin PD-L1:tä, kun seerumin PD-L1-taso on alhainen, ja vähentävän seerumin PD-L1:tä, kun seerumin PD-L1-tasot ovat korkeita.¹³

Tässä tutkimuksessa lumelääkkeeseen verrattuna D-vitamiinilisän saaminen vähensi merkitsevästi kaikista syistä johtuvan kuoleman ja uusiutumisen tai kuoleman riskiä noin kolmannekseen seerumin PD-L1:n korkeimmassa kvintiilissä (Q5), mutta ei muissa kvintiileissä (eli PD-L1-tasojen Q1-Q4). Kirjoittajat havaitsivat, että D-vitamiinilisän saaminen vähensi pääasiassa täydellisen kuoleman riskiä ja olettivat, että tämä johtui ainakin osittain syövänvastaisen immuniteetin parantamisesta ja mahdollisesti seerumin PD-L1-tasojen alentamisesta säätelemällä lepotilassa olevaa syöpäkudosta.¹³

D-vitamiinin ja syövän välistä yhteyttä on tutkittu useiden vuosien ajan, ja aineisto on ollut välillä positiivista, välillä ristiriitaista ja välillä ei liity toisiinsa.¹⁴Tämän ja muiden tutkimusten tuloksista on selvää, että D-vitamiinin ja PD-L1:n geneettisen ilmentymisen välillä on merkittävä vuorovaikutus ja että lisätutkimusta tarvitaan tämän suhteen tarkan parametrin tutkimiseksi ennen kuin voidaan luoda erityisiä kliinisiä strategioita. Sillä välin vaikuttaa kuitenkin järkevältä jatkaa seerumin 25(OH)D-tasojen testaamista kaikilla syöpäpotilailla ja saattaa ne, joilla on puutos, terveelle alueelle.

On huomattava, että tämän tutkimuksen tulokset voivat olla yleistettävissä muihin potilasryhmiin tai eivät. Tällä tutkimuksella on useita rajoituksia: tutkimus tehtiin Japanissa, ja kaikki potilaat olivat aasialaista syntyperää; ruokatorven karsinoomat olivat levyepiteelikarsinoomia; ja mahasyövän ilmaantuvuus on suhteellisen korkea verrattuna muihin potilasryhmiin.