Kas D-vitamiini lisamine võib mõjutada PD-L1 ekspressiooni seedetrakti vähi korral?

See artikkel on osa meie 2021. aasta oktoobri erinumbrist. Laadige kogu väljaanne alla siit.

Suhe

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. D-vitamiini lisamine reguleerib PD-L1 operatsioonijärgset seerumi taset seedetrakti vähiga patsientidel ja parandab ellujäämist PD-L1 kõrgeimas kvintiilis: AMATERASU randomiseeritud kontrollitud uuringu post hoc analüüs.Toitained. 2021;13(6):1987.

Uuringu eesmärk

Uurida, kas D-vitamiini lisamine reguleerib programmeeritud rakusurma ligandi 1 (PD-L1) seerumis ja võib seega muuta seedetrakti (GI) vähiga patsientide ellujäämist

Mustand

Jaapanis läbi viidud AMATERASU uuringu post hoc analüüs, mis oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi ühes ülikoolihaiglas

Osaleja

Uuringusse kaasati 30–90-aastased patsiendid, kellel oli I kuni III staadiumis söögitorust pärasoole seedetrakti vähk ja kes olid kirurgilised kandidaadid. 439 abikõlblikust patsiendist 15 langes pärast operatsiooni ja 7 jäeti välja. Uurijad kaasasid kõik 417 randomiseeritud patsienti (keskmine vanus 66 aastat; meessoost 66%; söögitoruvähk 10%; maovähk 42%; kolorektaalne vähk 48%), et võrrelda D-vitamiini mõju.₃Toidulisandid (2000 RÜ/päevas) ja platseebo ägenemise ja/või surma korral vahekorras 3:2 ajavahemikus jaanuarist 2010 kuni veebruarini 2018.

Uuringus osalesid maovähi I staadium (44% osalejatest), II (26%) või III (30%) maovähiga patsiendid, kellele tehti ravioperatsioon koos täieliku kasvaja resektsiooniga. Kaasatud olid ainult need, kes juba D-vitamiini toidulisandeid ei võtnud.

sekkumine

Uurijad randomiseerisid patsiendid saama täiendavalt suukaudseid D-vitamiini kapsleid (2000 RÜ/päevas; n = 251) või platseebot (n = 166) alates esimesest operatsioonijärgsest ambulatoorsest visiidist kuni uuringu lõpuni. Platseebo sisaldas seesamiõli, želatiini (sealiha) ja glütseriini ning aktiivne lisand sisaldas samu koostisosi ja D-vitamiini₃25-hüdroksükolekaltsiferoolina, 25(OH)D.

Hinnatud uuringu parameetreid

Teadlased mõõtsid ELISA abil operatsioonijärgset seerumi PD-L1 taset ja jagasid need kvintiilideks (Q1-Q5). Seerumiproovid olid saadaval 396-lt (95,0%) esialgsetest uuringus osalejatest. Teadlased kogusid seerumiproove PD-L1 mõõtmiseks pärast operatsiooni (23 päeva, interkvartiilne vahemik (IQR): 13–43,5 päeva) ja vahetult enne D-vitamiini/platseebo lisamise alustamist. Nad mõõtsid ka seerumi PD-L1 taset 1 aasta pärast D-vitamiini/platseebo lisamise alustamist.

Analüüsitud alarühmade seerumi 25(OH)D algtasemed olid 0 kuni alla 20 ng/ml, 20 kuni 40 ng/ml ja üle 40 ng/ml. Kõrgeima algtaseme rühma väikese valimi suuruse tõttu testisid teadlased koostoimeid ainult madala ja keskmise algtaseme seerumi 25(OH)D rühmade vahel.

Esmased tulemusnäitajad

Esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus, aeg retsidiivini või surm. Relapsi või surma tulemust kinnitas regulaarne ambulatoorne jälgimine. Relapsi või surmani kulunud aeg arvutati randomiseerimise ajast (st uuringu lisamise algusest).

Peamised arusaamad

D-vitamiini lisamine on oluline (P=0,0008) suurendas seerumi PD-L1 taset PD-L1 madalaimas kvintiilis (Q1; st need patsiendid, kes alustasid madalaima PD-L1 tasemega), samas kui see oluliselt (P=0,0001) vähendas PD-L1 taset seerumi PD-L1 taseme kõrgeimas kvintiilis (Q5) ja ei suurendanud ega vähendanud PD-L1 taset PD-L1 keskmises kvintiilis (Q2–Q4).

Kõrgeimas kvintiilis (Q5) täheldati D-vitamiini lisamise olulist mõju surmale (HR, 0,34; 95% CI, 0,12–0,92) ja retsidiivile/surmale (HR, 0,37; 95% CI, 0,15–0,89). seerumi PD-L1, samas kui teistes kvintiilides olulisi toimeid ei täheldatud (P_{interaktsiooni}= 0,02 surma korral, P_{interaktsiooni}=0,04 retsidiivi/surma korral).

D-vitamiini lisamine vähendas seerumi PD-L1 kõrgeimas kvintiilis märkimisväärselt retsidiivi ja/või surma riski ligikaudu kahe kolmandiku võrra.

Praktika tagajärjed

Vähi immunoteraapia on viimase kümnendi jooksul olnud kiiresti arenev uurimisvaldkond, mille esimene kontrollpunkti inhibiitor ipilimumab kiitis toidu- ja ravimiamet (FDA) heaks melanoomi raviks 2011. aastal.¹Vahepeal uurisid teadlased esimest PD-1 inhibiitorit pembrolizumabi, mis kiideti heaks 2014. aastal kaugelearenenud või mitteopereeritava melanoomiga patsientidele.²2021. aasta seisuga on kontrollpunkti inhibiitorid ilmselt kõige tuntumad ja võib-olla kõige edukamad immunomodulaatorid, mis on siiani välja töötatud ning on muutnud onkoloogias revolutsiooni, parandades paljude vähihaigete tulemusi ja elulemust.³Kontrollpunkti inhibiitorite toimemehhanism ja laialdane rakendatavus on laiendanud meie arusaama immuunfunktsiooni keerukusest, eriti kui see on seotud vähirakkudega. Meie immuunsüsteemi inhibeerivad kontrollpunktide rajad on üliolulised, et säilitada enesetaluvus (ja vältida autoimmuunsust). Nüüd teame aga, et kasvajad kasutavad immuunsüsteemi tuvastamise vältimiseks immuunsüsteemi kontrollpunktide radasid.⁴

Seni tundub mõistlik jätkata seerumi 25(OH)D taseme testimist kõigil vähihaigetel ja viia vaegusega patsiendid tervislikku vahemikku.

Terve immuunvastuse ajal inhibeerib programmeeritud rakusurma valk 1 (PD-1) immuunvastuseid ja soodustab enesetaluvust, reguleerides T-rakkude aktiivsust. Samuti on programmeeritud rakusurma ligand 1 (PD-L1) transmembraanne valk, mis on immuunvastuse kaasinhibeeriv tegur ja vastutab PD-1 positiivsete rakkude aktiivsuse vähendamise ja apoptoosi indutseerimise eest.

Nüüd teame, et PD-1 / PD-L1 rada kontrollib immuuntolerantsuse algatamist ja säilitamist kasvaja mikrokeskkonnas.⁵Lisaks aktiveeritud immuunrakkudele ekspresseerub PD-1 tugevalt ka kasvajaspetsiifilistel T-rakkudel.⁶PD-L1 ekspresseerivad tavaliselt makrofaagid, mõned aktiveeritud T-rakud ja B-rakud, dendriitrakud ja mõned epiteelirakud, eriti põletikulistes tingimustes.⁷Lisaks ekspresseerivad kasvajarakud PD-L1 kui "adaptiivset immuunmehhanismi", et vältida kasvajavastaseid reaktsioone ja aktiveerida proliferatsiooni ja ellujäämise signaaliradu.⁸PD-L1 osaleb ka järgnevas kasvaja progresseerumises.⁹

Hiljutine metaanalüüs kokku 21 uuringuga näitas, et seerumi PD-L1 taseme tõus oli seotud vähihaigete halvema elulemusega.¹⁰Eelkõige on näidatud, et kõrgem postoperatiivne, kuid mitte operatsioonieelne kogu plasma PD-L1 lisaks eksosomaalsele PD-L1-le on seotud maovähiga patsientide halva elulemusega.¹¹Arvatakse, et lisaks kontrollpunkti inhibiitoritele võib seerumi PD-L1 taseme langetamine pärast operatsiooni olla vähipatsientide ellujäämise parandamise strateegia.

D-vitamiini signaaliülekannet on üha enam uuritud selle rolli osas kaasasündinud immuunsuse stimuleerimisel ja põletikuliste reaktsioonide pärssimisel. Hormonaalne 1,25-dihüdroksüvitamiin D (1,25D) on D-vitamiini retseptori (VDR) kaudu PD-L1 ja PD-L2 kodeerivate inimese geenide otsene transkriptsiooni indutseerija.¹²Selles kliinilises uuringus suurendas D-vitamiini lisamine seerumi PD-L1 taset madalaimas kvintiilis (Q1; madalaima algtaseme PD-L1 tasemega patsiendid). Seevastu D-vitamiini lisamine vähendas seerumi PD-L1 taset kõrgeimas kvintiilis (Q5). Seega näib, et D-vitamiin toimib bioloogilise vastuse modifikaatorina, suurendades seerumi PD-L1 taset, kui seerumi PD-L1 tase on madal, ja vähendades seerumi PD-L1, kui seerumi PD-L1 tase on kõrge.¹³

Selles uuringus vähendas D-vitamiini lisamine platseeboga võrreldes märkimisväärselt kõigi põhjuste surma ja retsidiivi või surma riski ligikaudu ühe kolmandikuni seerumi PD-L1 kõrgeimas kvintiilis (Q5), kuid mitte teistes kvintiilides (st PD-L1 taseme Q1–Q4). Autorid leidsid, et D-vitamiini lisamine vähendas peamiselt täieliku surma riski ja oletasid, et see oli vähemalt osaliselt tingitud vähivastase immuunsuse parandamisest ja võib-olla ka seerumi PD-L1 taseme alandamisest, vähendades vaikse vähikude.¹³

D-vitamiini ja vähi vahelist seost on uuritud aastaid ning andmed on olnud kohati positiivsed, kohati vastuolulised ja kohati seosetud.¹⁴Selle ja teiste uuringute tulemustest on selge, et D-vitamiini ja PD-L1 geneetilise ekspressiooni vahel on märkimisväärne koostoime ning et selle seose täpsete parameetrite uurimiseks on vaja täiendavaid uuringuid enne konkreetsete kliiniliste strateegiate loomist. Seni tundub aga mõistlik jätkata seerumi 25(OH)D taseme testimist kõigil vähihaigetel ja viia vaegusega patsiendid tervislikku vahemikku.

Tuleb märkida, et selle uuringu tulemused võivad, kuid ei pruugi olla üldistatavad teistele patsientide populatsioonidele. Sellel uuringul on mitmeid piiranguid: uuring viidi läbi Jaapanis ja kõik patsiendid olid Aasia päritolu; söögitoru kartsinoomid olid lamerakk-kartsinoomid; ja maovähi esinemissagedus on võrreldes teiste patsientide populatsioonidega suhteliselt kõrge.