¿Puede una suplementación con vitamina D influir en la expresión de PD-L1 en el cáncer gastrointestinal?

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referencia

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. La suplementación con vitamina D regula los niveles séricos postoperatorios de PD-L1 en pacientes con cáncer gastrointestinal y mejora la supervivencia en el quintil más alto del PD-L1: un análisis post hoc del estudio controlado aleatorizado. nutrientes . 2021; 13 (6): 1987.

Objetivo de estudio

debe examinarse si una suplementación con vitamina D regula los ligandos 1 (PD-L1) para la muerte celular programada en suero y, por lo tanto, podría cambiar el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer gastrointestinal (GI)

borrador

Un análisis post-hoc del estudio Amaterasu en Japón, que fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que se realizó en un solo hospital universitario

participante

El estudio reclutó pacientes de 30 a 90 años con cáncer en la estadio I a III del tracto digestivo del esófago al recto que eran candidatos quirúrgicos. De los 439 pacientes adecuados, 15 rechazados y 7 fueron excluidos después de la operación. Los médicos de prueba cerraron los 417 pacientes aleatorizados (edad promedio de 66 años; masculino 66 %; cáncer de esófago del 10 %; cáncer gástrico 42 %) en el análisis para comparar los efectos de la vitamina D _{3 suplemento dietético (2,000 IE/día) y placebo en la recaída y/o la muerte en una relación entre 3: 2 entre enero de 2010 y febrero de 2018.}

P)

El estudio incluyó pacientes con cáncer de estómago (44 %de los participantes), II (26 %) o III (30 %) que se sometieron a una operación curativa con resección tumoral completa. Solo se incluyeron aquellos que aún no han tomado preparaciones de vitamina D.

intervención

Los médicos de prueba aleatorizaron a los pacientes para obtener cápsulas de vitamina D oral adicionales (2,000 es decir/día; n = 251) o placebo (n = 166) de la primera visita postoperatoria al final del estudio. Placebo contenía aceite de sésamo, gelatina (del cerdo) y glicerina, y el suplemento activo contenía los mismos componentes más vitamina D 3

Parámetros de estudio evaluados

Los investigadores midieron el espejo PD-L1 sérico postoperatorio con ELISA y los dividieron en quintil (Q1-Q5). Las muestras de suero estaban disponibles en 396 (95.0 %) de los participantes del estudio original. Los investigadores recolectaron muestras de suero para mediciones PD-L1 después de la operación (23 días, área intercuartil (IQR): 13–43.5 días) y poco antes del inicio del suplemento de vitamina D/placebo. También midieron los niveles séricos de PD L1 1 año después del inicio del suplemento de vitamina D/placebo.

Los subgrupos analizados tenían niveles de suero 25 (OH) D de 0 a menos de 20 ng/ml, 20 a 40 ng/ml y más de 40 ng/ml. Debido al tamaño de muestra bajo para el grupo con el valor inicial más alto, los investigadores solo probaron interacciones entre los grupos con valor de salida bajo y medio en el suero 25 (OH) d.

Medidas de resultados primarios

El punto final primario fue la supervivencia recurrente, el tiempo hasta la recurrencia o la muerte. El resultado de la recaída o la muerte fue confirmado por el cuidado posterior de pacientes ambulatorios regulares. El tiempo aprobado hasta la recaída o la muerte se calculó a partir del momento de la aleatorización (es decir, desde el comienzo del estudio).

conocimiento importante

suplementación de vitamina D significativa ( p = 0.0008) aumentó los niveles séricos de PD L1 en el quintil más bajo de PD-L1 (Q1; es decir, aquellos pacientes que comenzaron con los niveles más bajos de PD-L1), mientras que se redujo significativamente ( P = 0.0001) PD-L1 en el nivel más alto de Quintile del PD-L1 SERUM) (SERUM) (Q5) bajó los niveles de PD-L1 en el quintil medio de PD-L1 (Q2-Q4).

En el quintil más alto (Q5), se observaron efectos significativos de una suplementación con vitamina D en comparación con el placebo sobre la muerte (HR, 0.34; 95 %-Ki, 0.12-0.92) y recaída/muerte (HR, 0.37; 95 %-Ki, 0.15–0.89). De suero-PD-L1, mientras que no se han observado efectos significativos en otros quintiles (P _{Interacción Interacción = 0.04 para recaída/muerte).}

Un suplemento de vitamina D redujo significativamente la recaída y/o el riesgo de muerte en aproximadamente dos tercios en el quintil más alto del suero PD-L1.

Implicaciones de práctica

La inmunoterapia contra el cáncer ha sido un área de investigación que progresa rápidamente en los últimos diez años, con el primer inhibidor del punto de control, Ipilimumab, que fue aprobado en 2011 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del melanoma. fue aprobado con melanoma avanzado o inoperable. 2 A partir de 2021, los inhibidores del punto de control son probablemente los inmunicomoduladores más conocidos y quizás más exitosos que se han desarrollado hasta ahora, y han revolucionado la oncología al mejorar los resultados y la supervivencia de muchos pacientes con cáncer. Los inhibidores del punto de control han ampliado nuestra comprensión de la complejidad de la función inmune, especialmente con respecto a las células cancerosas. Las rutas inhibitorias del punto de control de nuestro sistema inmune son cruciales para garantizar que mantengamos la auto-tolerancia (y eviten la autoinmunidad). Sin embargo, ahora sabemos que las rutas de señal de control inmun de tumores se usan para escapar de la detección a través del sistema inmune. ⁴

Parece aconsejable continuar probando el espejo de suero 25 (OH) D para todos los pacientes con cáncer y llevarlos con un defecto a un área sana.

Durante una respuesta inmune saludable, la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) sirve para inhibir las respuestas inmunes y promover la auto-tolerancia al regular la actividad de las células T. Del mismo modo, la Liga 1 de Muerte Celular Programada (PD-L1) es una proteína transmembrana que es un factor inhibitorio de la moneda en la respuesta inmune y es responsable de reducir la actividad de las células positivas para PD-1 y la inducción de la apoptosis.

Ahora sabemos que la ruta de la señal PD-1/PD-L1 controla el inicio y el mantenimiento de la tolerancia inmune dentro del micro entorno del tumor. 5 Además de las células inmunes activadas, PD-1 también se expresa fuertemente en las células T específicas de tumores. Las células T y las células B, las células dendríticas y algunas células epiteliales expresadas, especialmente en condiciones inflamatorias. 7 Además, PD-L1 es expresado por las células tumorales como "mecanismo de inmunes adaptativo" para evitar las reacciones antitumorales y activar las rutas de señal para la proliferación y la supervivencia. PD-L1 también está involucrado en la progresión tumoral posterior.

Un metanálisis actual con un total de 21 estudios mostró que el aumento de los niveles de PD-L1 en el suero se acompañaron de una supervivencia más pobre de los pacientes con cáncer. 10 En particular, se demostró que se asocia un mayor valor PD-L1 postoperatorio, pero no preoperatorio, además de PD-L1 exosómico con mala supervivencia en pacientes. 11 Se establece la teoría de que, además de los inhibidores del punto de control, la reducción de los niveles de PD L1 en suero después de una operación podría ser una estrategia para mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer.

La transmisión de la señal de vitamina D fue examinada cada vez más por su papel en la estimulación de la inmunidad innata y la supresión de las reacciones inflamatorias. La 1,25-dihidroxivitamina D hormonal D (1.25D) es un inductor de inducción de transcripción directa de los genes humanos que codificaron PD-L1 y PD-L2 a través del receptor de vitamina D (VDR). Quintil (Q1; los pacientes con los valores de valor de salida PD-L1 más bajos). En contraste, la suplementación con vitamina D redujo los niveles de PD L1 en suero en el quintil más alto (Q5). Por lo tanto, la vitamina D parece servir como un modificador de la reacción biológica al aumentar para aumentar el suero PD-L1 cuando los niveles séricos de PD L1 son bajos y el suero PD-L1 cuando los niveles séricos de PD L1 son altos. ¹³

En este estudio, la suplementación con vitamina D en comparación con el placebo redujo el riesgo de muerte o muerte o muerte significativamente a aproximadamente un tercio en el quintil más alto (Q5) del suero PD-L1, pero no con otro quintil (es decir, Q1-Q4 del nivel PD-L1). Los autores encontraron que una suplementación con vitamina D reduce principalmente el riesgo de una muerte completa, y ponen la hipótesis de que al menos parcialmente mejorando la inmunidad anticancerígena y posiblemente regulando el nivel de PD L1 sérico por el tejido cáncer.

La conexión entre la vitamina D y el cáncer se ha examinado durante muchos años, y los datos fueron temporalmente positivos, temporalmente contradictorios y temporalmente sin conexión. 14 De los resultados de estos y otros estudios, muestra que existe una interacción significativa entre la vitamina D y la expresión genética de PD-L1 y que se requiere más investigación para examinar los parámetros exactos de esta relación antes de que puedan crear estrategias clínicas específicas. Sin embargo, parece aconsejable continuar probando el espejo de suero 25 (OH) D para todos los pacientes con cáncer y llevarlos con un defecto a un área sana.

debe señalarse que los resultados de este estudio pueden ser transferibles a otras poblaciones de pacientes. Hay varias restricciones en este estudio: el estudio se llevó a cabo en Japón y todos los pacientes eran ascendencia asiática; Los carcinomas esofágicos eran carcinomas de células escamosas; Y la incidencia de cáncer de estómago es relativamente alta en comparación con otras poblaciones de pacientes.