Suche
Mein Konto
Este artículo es parte de nuestro número especial de octubre de 2021. Descargue el número completo aquí.
Relación
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. La suplementación con vitamina D regula los niveles séricos posoperatorios de PD-L1 en pacientes con cáncer gastrointestinal y mejora la supervivencia en el quintil más alto de PD-L1: un análisis post hoc del ensayo controlado aleatorio AMATERASU.Nutrientes. 2021;13(6):1987.
Objetivo del estudio
Investigar si la suplementación con vitamina D regula el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) en el suero y, por lo tanto, podría alterar la supervivencia de pacientes con cáncer gastrointestinal (GI).
Borrador
Un análisis post hoc del ensayo AMATERASU en Japón, que fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en un único hospital universitario.
Partícipe
El estudio reclutó a pacientes de entre 30 y 90 años con cánceres del tracto digestivo en estadio I a III, desde el esófago hasta el recto, que eran candidatos a cirugía. De los 439 pacientes elegibles, 15 declinaron y 7 fueron excluidos después de la cirugía. Los investigadores incluyeron a los 417 pacientes aleatorizados (edad media, 66 años; hombres, 66%; cáncer de esófago, 10%; cáncer de estómago, 42%; cáncer colorrectal, 48%) en el análisis para comparar los efectos de la vitamina D.3Suplementos (2000 UI/día) y placebo para la recaída y/o muerte en una proporción de asignación de 3:2 entre enero de 2010 y febrero de 2018.
El estudio incluyó pacientes con cáncer gástrico en estadio I (44% de los participantes), II (26%) o III (30%) que se sometieron a cirugía curativa con resección completa del tumor. Sólo se incluyeron aquellos que aún no estaban tomando suplementos de vitamina D.
intervención
Los investigadores asignaron al azar a los pacientes para recibir cápsulas orales suplementarias de vitamina D (2000 UI/día; n = 251) o placebo (n = 166) desde la primera visita ambulatoria postoperatoria hasta el final del estudio. El placebo contenía aceite de sésamo, gelatina (porcina) y glicerina, y el suplemento activo contenía los mismos ingredientes más vitamina D.3como 25-hidroxicolecalciferol, 25(OH)D.
Parámetros del estudio evaluados.
Los investigadores midieron los niveles séricos posoperatorios de PD-L1 mediante ELISA y los dividieron en quintiles (Q1-Q5). Se obtuvieron muestras de suero de 396 (95,0%) de los participantes del estudio original. Los investigadores recolectaron muestras de suero para mediciones de PD-L1 después de la cirugía (23 días, rango intercuartil (IQR): 13-43,5 días) y justo antes de comenzar la suplementación con vitamina D/placebo. También midieron los niveles séricos de PD-L1 1 año después de comenzar la suplementación con vitamina D/placebo.
Los subgrupos analizados tenían niveles séricos basales de 25(OH)D de 0 a menos de 20 ng/ml, de 20 a 40 ng/ml y de más de 40 ng/ml. Debido al pequeño tamaño de la muestra para el grupo de referencia más alto, los investigadores probaron las interacciones solo entre los grupos de 25(OH)D sérica de referencia baja e intermedia.
Medidas de resultado primarias
El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de recurrencia, el tiempo hasta la recurrencia o la muerte. El resultado de recaída o muerte se confirmó mediante un seguimiento ambulatorio regular. El tiempo transcurrido hasta la recaída o la muerte se calculó a partir del momento de la aleatorización (es decir, desde el inicio de la suplementación del estudio).
Ideas clave
La suplementación con vitamina D es significativa (PAG=0,0008) aumentó los niveles séricos de PD-L1 en el quintil más bajo de PD-L1 (Q1; es decir, aquellos pacientes que comenzaron con los niveles más bajos de PD-L1), mientras que significativamente (PAG= 0,0001) disminuyeron los niveles de PD-L1 en el quintil más alto de niveles séricos de PD-L1 (Q5) y no aumentaron ni disminuyeron los niveles de PD-L1 en el quintil medio de PD-L1 (Q2-Q4).
En el quintil más alto (Q5), se observaron efectos significativos de la suplementación con vitamina D en comparación con el placebo sobre la muerte (HR, 0,34; IC del 95 %, 0,12-0,92) y la recaída/muerte (HR, 0,37; IC del 95 %, 0,15-0,89). de PD-L1 sérico, mientras que no se observaron efectos significativos en otros quintiles (Pinteracción=0,02 para muerte, Pinteracción=0,04 para recaída/muerte).
La suplementación con vitamina D redujo significativamente el riesgo de recaída y/o muerte en aproximadamente dos tercios en el quintil más alto de PD-L1 sérico.
Implicaciones prácticas
La inmunoterapia contra el cáncer ha sido un área de investigación que ha avanzado rápidamente durante la última década, con el primer inhibidor de puntos de control, ipilimumab, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del melanoma en 2011.1Mientras tanto, los investigadores estudiaron el primer inhibidor de PD-1, pembrolizumab, aprobado en 2014 para pacientes con melanoma avanzado o irresecable.2A partir de 2021, los inhibidores de puntos de control son probablemente los inmunomoduladores más conocidos y quizás de mayor éxito desarrollados hasta la fecha y han revolucionado la oncología al mejorar los resultados y la supervivencia de muchos pacientes con cáncer.3El mecanismo de acción y la amplia aplicabilidad de los inhibidores de puntos de control han ampliado nuestra comprensión de la complejidad de la función inmune, particularmente en lo que se refiere a las células cancerosas. Las vías de control inhibidoras de nuestro sistema inmunológico son fundamentales para garantizar que mantengamos la autotolerancia (y prevengamos la autoinmunidad). Sin embargo, ahora sabemos que los tumores utilizan vías de puntos de control inmunológico para evadir la detección por parte del sistema inmunológico.4
Mientras tanto, parece prudente seguir analizando los niveles séricos de 25(OH)D en todos los pacientes con cáncer y llevar a aquellos con deficiencia a un rango saludable.
Durante una respuesta inmune saludable, la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) sirve para inhibir las respuestas inmunes y promover la autotolerancia al regular la actividad de las células T. Asimismo, el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) es una proteína transmembrana que es un factor coinhibidor de la respuesta inmune y se encarga de reducir la actividad de las células PD-1 positivas e inducir la apoptosis.
Ahora sabemos que la vía PD-1/PD-L1 controla el inicio y el mantenimiento de la tolerancia inmune dentro del microambiente tumoral.5Además de las células inmunes activadas, PD-1 también se expresa altamente en células T específicas de tumores.6PD-L1 normalmente se expresa en macrófagos, algunas células T y B activadas, células dendríticas y algunas células epiteliales, especialmente en condiciones inflamatorias.7Además, las células tumorales expresan PD-L1 como un "mecanismo inmunológico adaptativo" para evadir las respuestas antitumorales y activar vías de señalización para la proliferación y la supervivencia.8PD-L1 también participa en la progresión tumoral posterior.9
Un metanálisis reciente con un total de 21 estudios mostró que los niveles elevados de PD-L1 en suero se asociaban con una peor supervivencia en pacientes con cáncer.10En particular, se ha demostrado que una mayor PD-L1 plasmática total posoperatoria pero no preoperatoria, además de la PD-L1 exosomal, se asocia con una supervivencia deficiente en pacientes con cáncer gástrico.11Se teoriza que, además de los inhibidores de los puntos de control, reducir los niveles séricos de PD-L1 después de la cirugía podría ser una estrategia para mejorar la supervivencia en pacientes con cáncer.
La señalización de la vitamina D se ha investigado cada vez más por su papel en la estimulación de la inmunidad innata y la supresión de las respuestas inflamatorias. La 1,25-dihidroxivitamina D (1,25D) hormonal es un inductor directo de la transcripción de los genes humanos que codifican PD-L1 y PD-L2 a través del receptor de vitamina D (VDR).12En este ensayo clínico, la suplementación con vitamina D aumentó los niveles séricos de PD-L1 en el quintil más bajo (Q1; los pacientes con los niveles iniciales más bajos de PD-L1). Por el contrario, la suplementación con vitamina D disminuyó los niveles séricos de PD-L1 en el quintil más alto (Q5). Por lo tanto, la vitamina D parece actuar como un modificador de la respuesta biológica al aumentar la PD-L1 sérica cuando los niveles séricos de PD-L1 son bajos y disminuir la PD-L1 sérica cuando los niveles séricos de PD-L1 son altos.13
En este estudio, en comparación con el placebo, la suplementación con vitamina D redujo significativamente el riesgo de muerte por todas las causas y de recaída o muerte a aproximadamente un tercio en el quintil más alto (Q5) de PD-L1 en suero, pero no en otros quintiles (es decir, Q1-Q4 de los niveles de PD-L1). Los autores encontraron que la suplementación con vitamina D reducía principalmente el riesgo de muerte completa y plantearon la hipótesis de que esto se debía, al menos en parte, a que mejoraba la inmunidad anticancerígena y posiblemente a que regulaba a la baja los niveles séricos de PD-L1 mediante la regulación a la baja del tejido canceroso inactivo.13
La conexión entre la vitamina D y el cáncer se ha estudiado durante muchos años, y los datos han sido a veces positivos, a veces contradictorios y a veces no relacionados.14De los resultados de este y otros estudios se desprende claramente que existe una interacción significativa entre la vitamina D y la expresión genética de PD-L1 y que se necesita más investigación para examinar los parámetros precisos de esta relación antes de que se puedan crear estrategias clínicas específicas. Sin embargo, mientras tanto, parece prudente continuar analizando los niveles séricos de 25(OH)D en todos los pacientes con cáncer y llevar a aquellos con deficiencia a un rango saludable.
Cabe señalar que los resultados de este estudio pueden o no ser generalizables a otras poblaciones de pacientes. Este estudio tiene varias limitaciones: el estudio se realizó en Japón y todos los pacientes eran de ascendencia asiática; los carcinomas de esófago eran carcinomas de células escamosas; y la incidencia de cáncer gástrico es relativamente alta en comparación con otras poblaciones de pacientes.