Μπορεί η συμπλήρωση βιταμίνης D να επηρεάσει την έκφραση του PD-L1 στον καρκίνο του γαστρεντερικού;

Αυτό το άρθρο είναι μέρος του ειδικού μας τεύχους Οκτωβρίου 2021. Κατεβάστε το πλήρες τεύχος εδώ.

Σχέση

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Τα συμπληρώματα βιταμίνης D ρυθμίζουν τα μετεγχειρητικά επίπεδα ορού του PD-L1 σε ασθενείς με καρκίνο του γαστρεντερικού και βελτιώνουν την επιβίωση στο υψηλότερο πεμπτημόριο του PD-L1: μια post hoc ανάλυση του AMATERASU τυχαιοποιημένου τριών τυχαίων ελέγχων.Θρεπτικά συστατικά. 2021; 13(6):1987.

Στόχος μελέτης

Για να διερευνηθεί εάν τα συμπληρώματα βιταμίνης D ρυθμίζουν τον συνδέτη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-L1) στον ορό και επομένως θα μπορούσαν να αλλάξουν την επιβίωση ασθενών με καρκίνο του γαστρεντερικού (GI)

Προσχέδιο

Μια post hoc ανάλυση της δοκιμής AMATERASU στην Ιαπωνία, η οποία ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή που διεξήχθη σε ένα μόνο πανεπιστημιακό νοσοκομείο

Συμμέτοχος

Η μελέτη στρατολόγησε ασθενείς ηλικίας 30 έως 90 ετών με καρκίνους σταδίου Ι έως ΙΙΙ του πεπτικού σωλήνα από τον οισοφάγο έως το ορθό που ήταν υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση. Από τους 439 επιλέξιμους ασθενείς, 15 αρνήθηκαν και 7 αποκλείστηκαν μετά την επέμβαση. Οι ερευνητές συμπεριέλαβαν και τους 417 τυχαιοποιημένους ασθενείς (μέση ηλικία, 66 έτη, άνδρες, 66%, καρκίνο του οισοφάγου, 10%, καρκίνο του στομάχου, 42%, καρκίνο του παχέος εντέρου, 48%) στην ανάλυση για να συγκρίνουν τις επιδράσεις της βιταμίνης D₃Συμπληρώματα (2.000 IU/ημέρα) και εικονικό φάρμακο για υποτροπή ή/και θάνατο σε αναλογία κατανομής 3:2 μεταξύ Ιανουαρίου 2010 και Φεβρουαρίου 2018.

Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο σταδίου Ι (44% των συμμετεχόντων), ΙΙ (26%) ή ΙΙΙ (30%) που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική χειρουργική επέμβαση με πλήρη εκτομή όγκου. Συμπεριλήφθηκαν μόνο όσοι δεν έπαιρναν ήδη συμπληρώματα βιταμίνης D.

παρέμβαση

Οι ερευνητές τυχαιοποίησαν τους ασθενείς για να λάβουν συμπληρωματικές από του στόματος κάψουλες βιταμίνης D (2.000 IU/ημέρα, n = 251) ή εικονικό φάρμακο (n = 166) από την πρώτη μετεγχειρητική επίσκεψη στο εξωτερικό έως το τέλος της μελέτης. Το εικονικό φάρμακο περιείχε σησαμέλαιο, ζελατίνη (χοίρειο) και γλυκερίνη και το ενεργό συμπλήρωμα περιείχε τα ίδια συστατικά συν βιταμίνη D₃ως 25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη, 25(ΟΗ)D.

Αξιολογήθηκαν οι παράμετροι της μελέτης

Οι ερευνητές μέτρησαν τα μετεγχειρητικά επίπεδα PD-L1 στον ορό χρησιμοποιώντας ELISA και τα χώρισαν σε πεμπτημάδες (Q1-Q5). Δείγματα ορού ήταν διαθέσιμα από 396 (95,0%) των αρχικών συμμετεχόντων στη μελέτη. Οι ερευνητές συνέλεξαν δείγματα ορού για μετρήσεις PD-L1 μετά από χειρουργική επέμβαση (23 ημέρες, διατεταρτημόριο εύρος (IQR): 13-43,5 ημέρες) και λίγο πριν ξεκινήσουν τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D/εικονικού φαρμάκου. Επίσης, μέτρησαν τα επίπεδα PD-L1 στον ορό 1 χρόνο μετά την έναρξη λήψης συμπληρωμάτων βιταμίνης D/εικονικού φαρμάκου.

Οι υποομάδες που αναλύθηκαν είχαν βασικά επίπεδα 25(OH)D στον ορό από 0 έως λιγότερο από 20 ng/ml, 20 έως 40 ng/ml και περισσότερα από 40 ng/ml. Λόγω του μικρού μεγέθους δείγματος για την υψηλότερη βασική ομάδα, οι ερευνητές εξέτασαν αλληλεπιδράσεις μόνο μεταξύ των ομάδων 25(OH)D ορού χαμηλής και ενδιάμεσης γραμμής βάσης.

Μέτρα πρωτογενούς αποτελέσματος

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπές, ο χρόνος μέχρι την υποτροπή ή ο θάνατος. Το αποτέλεσμα της υποτροπής ή του θανάτου επιβεβαιώθηκε με τακτική παρακολούθηση σε εξωτερικούς ασθενείς. Ο χρόνος που πέρασε μέχρι την υποτροπή ή τον θάνατο υπολογίστηκε από τη στιγμή της τυχαιοποίησης (δηλ. από την έναρξη της συμπλήρωσης της μελέτης).

Βασικές γνώσεις

Σημαντική η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D (Π=0,0008) αύξησε τα επίπεδα PD-L1 ορού στο χαμηλότερο πεμπτημόριο του PD-L1 (Q1, δηλαδή σε εκείνους τους ασθενείς που ξεκίνησαν με τα χαμηλότερα επίπεδα PD-L1), ενώ σημαντικά (Π=0,0001) μείωσε τα επίπεδα PD-L1 στο υψηλότερο πεμπτημόριο των επιπέδων PD-L1 ορού (Q5) και δεν αύξησε ή μείωσε τα επίπεδα PD-L1 στο μεσαίο πεμπτημόριο του PD-L1 (Q2–Q4).

Στο υψηλότερο πεμπτημόριο (Q5), παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις της συμπλήρωσης βιταμίνης D σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στον θάνατο (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) και στην υποτροπή/θάνατο (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). του PD-L1 ορού, ενώ σημαντικές επιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε άλλα πεμπτημόρια (P_{αλληλεπίδραση}=0,02 για θάνατο, Π_{αλληλεπίδραση}=0,04 για υποτροπή/θάνατο).

Η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής ή/και θανάτου κατά περίπου τα δύο τρίτα στο υψηλότερο πεμπτημόριο του ορού PD-L1.

Συνέπειες της πρακτικής

Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου ήταν ένας ταχέως προχωρημένος τομέας έρευνας την τελευταία δεκαετία, με τον πρώτο αναστολέα σημείου ελέγχου, το ipilimumab, που εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του μελανώματος το 2011.¹Εν τω μεταξύ, οι ερευνητές μελέτησαν τον πρώτο αναστολέα PD-1, το pembrolizumab, που εγκρίθηκε το 2014 για ασθενείς με προχωρημένο ή μη εξαιρέσιμο μελάνωμα.²Από το 2021, οι αναστολείς σημείων ελέγχου είναι ίσως οι πιο γνωστοί και ίσως πιο επιτυχημένοι ανοσοτροποποιητές που έχουν αναπτυχθεί μέχρι σήμερα και έχουν φέρει επανάσταση στην ογκολογία βελτιώνοντας τα αποτελέσματα και την επιβίωση πολλών καρκινοπαθών.³Ο μηχανισμός δράσης και η ευρεία εφαρμογή των αναστολέων σημείων ελέγχου έχουν διευρύνει την κατανόησή μας για την πολυπλοκότητα της λειτουργίας του ανοσοποιητικού, ιδιαίτερα όσον αφορά τα καρκινικά κύτταρα. Οι οδοί ανασταλτικών σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού μας συστήματος είναι κρίσιμες για τη διασφάλιση της διατήρησης της αυτοανοχής (και της πρόληψης της αυτοανοσίας). Ωστόσο, γνωρίζουμε τώρα ότι οι όγκοι χρησιμοποιούν μονοπάτια σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού για να αποφύγουν την ανίχνευση από το ανοσοποιητικό σύστημα.⁴

Εν τω μεταξύ, φαίνεται συνετό να συνεχιστεί ο έλεγχος των επιπέδων 25(OH)D στον ορό σε όλους τους καρκινοπαθείς και να φέρει αυτούς με ανεπάρκεια σε ένα υγιές εύρος.

Κατά τη διάρκεια μιας υγιούς ανοσολογικής απόκρισης, η προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) χρησιμεύει για την αναστολή των ανοσολογικών αποκρίσεων και την προώθηση της αυτοανοχής ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων. Ομοίως, ο συνδέτης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1 (PD-L1) είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που είναι ένας συν-ανασταλτικός παράγοντας της ανοσολογικής απόκρισης και είναι υπεύθυνος για τη μείωση της δραστηριότητας των θετικών PD-1 κυττάρων και την πρόκληση απόπτωσης.

Τώρα γνωρίζουμε ότι η οδός PD-1/PD-L1 ελέγχει την έναρξη και τη διατήρηση της ανοσολογικής ανοχής στο μικροπεριβάλλον του όγκου.⁵Εκτός από τα ενεργοποιημένα ανοσοκύτταρα, το PD-1 εκφράζεται επίσης σε μεγάλο βαθμό σε Τ-κύτταρα ειδικά για όγκο.⁶Το PD-L1 εκφράζεται κανονικά από μακροφάγα, μερικά ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και Β κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και μερικά επιθηλιακά κύτταρα, ειδικά υπό φλεγμονώδεις συνθήκες.⁷Επιπλέον, το PD-L1 εκφράζεται από τα καρκινικά κύτταρα ως «προσαρμοστικός ανοσολογικός μηχανισμός» για την αποφυγή των αντικαρκινικών αποκρίσεων και την ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης για πολλαπλασιασμό και επιβίωση.⁸Το PD-L1 εμπλέκεται επίσης στην επακόλουθη εξέλιξη του όγκου.⁹

Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση με συνολικά 21 μελέτες έδειξε ότι τα αυξημένα επίπεδα PD-L1 στον ορό συσχετίστηκαν με χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο.¹⁰Συγκεκριμένα, η υψηλότερη μετεγχειρητική αλλά όχι προεγχειρητική PD-L1 ολικού πλάσματος επιπλέον της εξωσωματικής PD-L1 έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με κακή επιβίωση σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο.¹¹Θεωρείται ότι, εκτός από τους αναστολείς των σημείων ελέγχου, η μείωση των επιπέδων PD-L1 στον ορό μετά από χειρουργική επέμβαση θα μπορούσε να είναι μια στρατηγική για τη βελτίωση της επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο.

Η σηματοδότηση της βιταμίνης D έχει διερευνηθεί όλο και περισσότερο για το ρόλο της στην τόνωση της έμφυτης ανοσίας και στην καταστολή των φλεγμονωδών αποκρίσεων. Η ορμονική 1,25-διυδροξυβιταμίνη D (1,25D) είναι ένας άμεσος επαγωγέας μεταγραφής των ανθρώπινων γονιδίων που κωδικοποιούν τα PD-L1 και PD-L2 μέσω του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR).¹²Σε αυτήν την κλινική δοκιμή, η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D αύξησε τα επίπεδα PD-L1 στον ορό στο χαμηλότερο πεμπτημόριο (Q1, ασθενείς με τα χαμηλότερα αρχικά επίπεδα PD-L1). Αντίθετα, η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D μείωσε τα επίπεδα PD-L1 στον ορό στο υψηλότερο πεμπτημόριο (Q5). Έτσι, η βιταμίνη D φαίνεται να χρησιμεύει ως τροποποιητής βιολογικής απόκρισης χρησιμεύοντας για την αύξηση της PD-L1 ορού όταν τα επίπεδα PD-L1 ορού είναι χαμηλά και για τη μείωση της PD-L1 ορού όταν τα επίπεδα PD-L1 ορού είναι υψηλά.¹³

Σε αυτή τη μελέτη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η συμπλήρωση βιταμίνης D μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου από κάθε αιτία και υποτροπής ή θανάτου περίπου στο ένα τρίτο στο υψηλότερο πεμπτημόριο (Q5) του PD-L1 ορού, αλλά όχι σε άλλα πεμπτημόρια (δηλαδή, Q1-Q4 των επιπέδων PD-L1). Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D μείωσε κυρίως τον κίνδυνο πλήρους θανάτου και υπέθεσαν ότι αυτό οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στη βελτίωση της αντικαρκινικής ανοσίας και πιθανώς με τη μείωση των επιπέδων PD-L1 στον ορό, μειώνοντας τον καρκινικό ιστό σε ηρεμία.¹³

Η σύνδεση μεταξύ της βιταμίνης D και του καρκίνου έχει μελετηθεί εδώ και πολλά χρόνια και τα δεδομένα ήταν κατά καιρούς θετικά, μερικές φορές αντικρουόμενα και μερικές φορές άσχετα.¹⁴Είναι σαφές από τα αποτελέσματα αυτής και άλλων μελετών ότι υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της βιταμίνης D και της γενετικής έκφρασης του PD-L1 και ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να εξεταστούν οι ακριβείς παράμετροι αυτής της σχέσης προτού δημιουργηθούν συγκεκριμένες κλινικές στρατηγικές. Ωστόσο, εν τω μεταξύ, φαίνεται συνετό να συνεχιστεί ο έλεγχος των επιπέδων 25(OH)D στον ορό σε όλους τους καρκινοπαθείς και να φέρει αυτούς με ανεπάρκεια σε ένα υγιές εύρος.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορεί ή δεν μπορούν να γενικευτούν σε άλλους πληθυσμούς ασθενών. Υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη: η μελέτη διεξήχθη στην Ιαπωνία και όλοι οι ασθενείς ήταν ασιατικής καταγωγής. Τα καρκινώματα του οισοφάγου ήταν ακανθοκυτταρικά καρκινώματα. και η συχνότητα του γαστρικού καρκίνου είναι σχετικά υψηλή σε σύγκριση με άλλους πληθυσμούς ασθενών.