Μπορεί μια συμπλήρωση με βιταμίνη D να επηρεάσει την έκφραση PD-L1 σε γαστρεντερικό καρκίνο;

Αυτό το άρθρο είναι μέρος της ειδικής μας έκδοσης Οκτώβριος 2021. Κατεβάστε την πλήρη έκδοση εδώ.

Αναφορά

Morita M, Okuyama M, Akutsu Τ, Ohdaira Η, Suzuki Y, Urashima M. Η συμπλήρωση βιταμίνης D ρυθμίζει την μετεγχειρητική ορό επίπεδα του PD-L1 σε ασθενείς με γαστρεντερικό καρκίνο και βελτιώνει την επιβίωση στο υψηλότερο πεμπτ. θρεπτικά συστατικά . 2021; 13 (6): 1987.

Στόχος μελέτης

Θα πρέπει να εξεταστεί εάν η συμπλήρωση βιταμίνης D ρυθμίζει τους προσδέτες 1 (PD-L1) για προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο στον ορό και έτσι θα μπορούσε να αλλάξει τον χρόνο επιβίωσης των ασθενών με γαστρεντερικό καρκίνο (GI)

Σχέδιο

Μια μετα-hoc ανάλυση της μελέτης Amaterasu στην Ιαπωνία, η οποία ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ένα ενιαίο πανεπιστημιακό νοσοκομείο

Συμμετέχων

Η μελέτη στρατολόγησε ασθενείς ηλικίας 30 έως 90 ετών με καρκίνο στο στάδιο Ι έως III του πεπτικού σωλήνα από τον οισοφάγο στο ορθό που ήταν χειρουργικοί υποψήφιοι. Από τους 439 κατάλληλους ασθενείς, 15 απορρίφθηκαν και 7 εξαιρέθηκαν μετά την επιχείρηση. Οι γιατροί δοκιμής έκλεισαν και τους 417 τυχαιοποιημένους ασθενείς (μέση ηλικία 66 ετών, άνδρες 66 %, καρκίνο οισοφαγικού 10 %, γαστρικός καρκίνος 42 %) στην ανάλυση για να συγκρίνουν τις επιδράσεις της βιταμίνης D

Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου (44 %των συμμετεχόντων), II (26 %) ή III (30 %) που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική λειτουργία με πλήρη εκτομή όγκου. Μόνο εκείνοι που δεν έχουν ακόμη λάβει παρασκευάσματα βιταμίνης D συμπεριλήφθηκαν.

παρέμβαση

Οι γιατροί δοκιμής τυχαιοποίησαν τους ασθενείς προκειμένου να αποκτήσουν πρόσθετες κάψουλες από του στόματος βιταμίνης D (2.000 δηλαδή/ημέρα, n = 251) ή εικονικό φάρμακο (n = 166) από την πρώτη μετεγχειρητική επίσκεψη μέχρι το τέλος της μελέτης. Το εικονικό φάρμακο περιείχε σησαμέλαιο, ζελατίνη (από το χοίρο) και γλυκερίνη και το ενεργό συμπλήρωμα περιείχε τα ίδια συστατικά συν βιταμίνη D 3

Οι παράμετροι μελέτης αξιολογούνται

Οι ερευνητές μέτρησαν τον μετεγχειρητικό καθρέφτη PD-L1 ορού με ELISA και τους χωρίστηκαν σε πεμπτημόριο (Q1-Q5). Τα δείγματα ορού ήταν διαθέσιμα από 396 (95,0 %) των αρχικών συμμετεχόντων στη μελέτη. Οι ερευνητές συγκέντρωσαν δείγματα ορού για μετρήσεις PD-L1 μετά τη λειτουργία (23 ημέρες, περιοχή μεταξύ τεταρτημορίων (IQR): 13-43,5 ημέρες) και λίγο πριν από την έναρξη του συμπληρώματος βιταμίνης D/placebo. Επίσης, μέτρησαν τα επίπεδα PD L1 ορού 1 έτος μετά την έναρξη του συμπληρώματος βιταμίνης D/placebo.

Οι υποομάδες που αναλύθηκαν είχαν επίπεδα ορού-25 (ΟΗ) D από 0 έως λιγότερο από 20 ng/mL, 20 έως 40 ng/mL και περισσότερα από 40 ng/mL. Λόγω του χαμηλού μεγέθους του δείγματος για την ομάδα με την υψηλότερη τιμή εκκίνησης, οι ερευνητές δοκιμάζουν μόνο αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ομάδων με χαμηλή και μεσαία τιμή εξόδου στον ορό-25 (OH) d.

Μετρήσεις πρωτογενών αποτελεσμάτων

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η επαναλαμβανόμενη επιβίωση, ο χρόνος μέχρι την υποτροπή ή το θάνατο. Το αποτέλεσμα της υποτροπής ή του θανάτου επιβεβαιώθηκε από τακτική φροντίδα εξωτερικών ασθενών. Η περασμένη ώρα μέχρι την υποτροπή ή το θάνατο υπολογίστηκε από την εποχή της τυχαιοποίησης (δηλ. Από την αρχή της μελέτης).

Σημαντικές γνώσεις

Συμπλήρωση βιταμίνης D Σημαντικό ( p = 0,0008) αύξησε τα επίπεδα PD L1 ορού στο χαμηλότερο πεμπτημόριο του επιπέδου PD-L1 (q1, δηλ. Οι ασθενείς που ξεκίνησαν με τα χαμηλότερα επίπεδα PD-L1), ενώ σημαντικά μείωσαν ( P = 0.000) PD-L1 στο υψηλό Quintile του PD-L1 Sonum (Q5), ενώ αυξήθηκαν σημαντικά (q1 · q1, pd-l1). μείωσε τα επίπεδα PD-L1 στο μεσαίο πεμπτημόριο του PD-L1 (Q2-Q4).

Στο υψηλότερο πεμπτημόριο (Q5), παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις μιας συμπλήρωσης βιταμίνης D σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για το θάνατο (HR, 0,34, 95 %-ki, 0,12-0,92) και υποτροπή/θάνατο (HR, 0,37, 95 %-ki, 0,15-0,89). Από τον ορό-PD-L1, ενώ δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές επιδράσεις σε άλλα πεντίλες (αλληλεπίδραση = 0.04 για υποτροπή/θάνατο).

Ένα συμπλήρωμα βιταμίνης D μείωσε σημαντικά την υποτροπή ή/και τον κίνδυνο θανάτου κατά περίπου τα δύο τρίτα στο υψηλότερο πεμπτημόριο του ορού PD-L1.

Πρακτικές επιπτώσεις

Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου ήταν μια ταχέως προχωρημένη ερευνητική περιοχή τα τελευταία δέκα χρόνια, με τον πρώτο αναστολέα σημείων ελέγχου Ipilimumab, ο οποίος εγκρίθηκε το 2011 από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του μελανώματος. εγκρίθηκε με προχωρημένο ή μη λειτουργικό μελάνωμα. 2 Από το 2021, οι αναστολείς του σημείου ελέγχου είναι ίσως οι πιο γνωστοί και ίσως οι πιο επιτυχημένοι ανοσοποιητοί διαμορφωτές που έχουν αναπτυχθεί μέχρι στιγμής και έχουν επανάσταση στην ογκολογία βελτιώνοντας τα αποτελέσματα και την επιβίωση πολλών ασθενών με καρκίνο. Οι αναστολείς του σημείου ελέγχου έχουν επεκτείνει την κατανόησή μας για την πολυπλοκότητα της ανοσολογικής λειτουργίας, ειδικά όσον αφορά τα καρκινικά κύτταρα. Οι ανασταλτικές διαδρομές σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού μας συστήματος είναι ζωτικής σημασίας για να διασφαλίσουμε ότι διατηρούμε την αυτο-ανοχή (και την πρόληψη της αυτοανοσίας). Ωστόσο, γνωρίζουμε τώρα ότι χρησιμοποιούν οι διαδρομές σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού σημείου Tumore για να ξεφύγουν από την ανίχνευση μέσω του ανοσοποιητικού συστήματος. 4

<μπλοκ ποσόστωση>

Φαίνεται σκόπιμο να συνεχίσουμε να δοκιμάζουμε τον καθρέφτη ορού 25 (OH) D για όλους τους ασθενείς με καρκίνο και να φέρουμε αυτούς με ελάττωμα σε μια υγιή περιοχή.

Κατά τη διάρκεια μιας υγιούς ανοσοαπόκρισης, η προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1) χρησιμεύει για την αναστολή των ανοσοαποκρίσεων και την προώθηση της αυτο-ανοχής με τη ρύθμιση της δραστικότητας των Τ κυττάρων. Ομοίως, το Προγραμματισμένο Cell Death League 1 (PD-L1) είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που είναι ένας ανασταλτικός παράγοντας νομίσματος στην ανοσοαπόκριση και είναι υπεύθυνη για τη μείωση της δραστικότητας των θετικών κυττάρων PD-1 και της επαγωγής της απόπτωσης.

Γνωρίζουμε τώρα ότι η διαδρομή σήματος PD-1/PD-L1 ελέγχει την έναρξη και τη διατήρηση της ανοσολογικής ανοχής εντός του μικρο-περιβάλλοντος του όγκου. 5 Εκτός από τα ενεργοποιημένα ανοσοποιητικά κύτταρα, το PD-1 εκφράζεται επίσης έντονα σε ειδικά για όγκους Τ κύτταρα. Τ κύτταρα και Β κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα και ορισμένα επιθηλιακά κύτταρα εκφράζονται, ειδικά υπό φλεγμονώδεις συνθήκες. 7 Επιπλέον, το PD-L1 εκφράζεται από κύτταρα όγκου ως "προσαρμοστικό ανοσο-μηχανισμό" προκειμένου να αποφευχθούν αντικαρκινικές αντιδράσεις και να ενεργοποιήσουν τις διαδρομές σήματος για πολλαπλασιασμό και επιβίωση. Το PD-L1 εμπλέκεται επίσης στην μεταγενέστερη εξέλιξη του όγκου.

Μια τρέχουσα μετα-ανάλυση με συνολικά 21 μελέτες έδειξε ότι τα αυξημένα επίπεδα PD-L1 στον ορό συνοδεύονταν από μια φτωχότερη επιβίωση καρκινοπαθείς. 10 Ειδικότερα, αποδείχθηκε ότι μια υψηλότερη μετεγχειρητική, αλλά όχι προεγχειρητική συνολική τιμή PD-L1 στο πλάσμα εκτός από το εξωσωματικό PD-L1 με κακή επιβίωση σε ασθενείς σχετίζεται. 11 Η θεωρία έχει συσταθεί ότι εκτός από τους αναστολείς του σημείου ελέγχου, η μείωση των επιπέδων PD L1 ορού μετά από μια επιχείρηση θα μπορούσε να είναι μια στρατηγική για τη βελτίωση της επιβίωσης των καρκινοπαθείς.

Η μετάδοση σήματος βιταμίνης D εξετάστηκε ολοένα και περισσότερο για το ρόλο της στην τόνωση της έμφυτης ανοσίας και της καταστολής των φλεγμονωδών αντιδράσεων. Η ορμονική 1,25-διϋδροξυκιταμίνη D (1,25D) είναι ένας επαγωγέας επαγωγής άμεσης μεταγραφής των ανθρώπινων γονιδίων που κωδικοποιούσαν PD-L1 και PD-L2 μέσω του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR). Quintil (Q1, οι ασθενείς με τις χαμηλότερες τιμές τιμής εξόδου PD-L1). Αντίθετα, η συμπλήρωση βιταμίνης D μείωσε τα επίπεδα PD L1 ορού στο υψηλότερο πεμπτημόριο (Q5). Έτσι, η βιταμίνη D φαίνεται να χρησιμεύει ως τροποποιητής της βιολογικής αντίδρασης αυξάνοντας την αύξηση του PD-L1 ορού όταν τα επίπεδα PD L1 ορού είναι χαμηλά και ο ορός PD-L1 όταν τα επίπεδα PD L1 ορού είναι υψηλά. 13

Σε αυτή τη μελέτη, η συμπλήρωση της βιταμίνης D σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μείωσε τον κίνδυνο θανάτου ή θανάτου ή θανάτου σημαντικά σε περίπου το ένα τρίτο στο υψηλότερο πεμπτημόριο (Q5) του ορού PD-L1, αλλά όχι σε άλλα πεμπτημόρια (δηλαδή Q1-Q4 του επιπέδου PD-L1). Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι μια συμπλήρωση βιταμίνης D μειώνει κυρίως τον κίνδυνο ενός πλήρους θανάτου και θέτει την υπόθεση ότι τουλάχιστον εν μέρει βελτιώνοντας την αντι-καρκινική ασυλία και ενδεχομένως ρυθμίζοντας το επίπεδο PD L1 ορού από εντελώς τον καρκίνο ιστό.

Η σύνδεση μεταξύ βιταμίνης D και καρκίνου έχει εξεταστεί εδώ και πολλά χρόνια και τα δεδομένα ήταν προσωρινά θετικά, προσωρινά αντιφατικά και προσωρινά χωρίς σύνδεση. 14 Από τα αποτελέσματα αυτών και άλλων μελετών δείχνει ότι υπάρχει σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της βιταμίνης D και της γενετικής έκφρασης του PD-L1 και ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να εξεταστούν οι ακριβείς παραμέτρους αυτής της σχέσης πριν από τη δημιουργία συγκεκριμένων κλινικών στρατηγικών. Ωστόσο, φαίνεται σκόπιμο να συνεχίσουμε να δοκιμάζουμε τον καθρέφτη ορού 25 (OH) D για όλους τους καρκινοπαθείς και να φέρουμε αυτά με ελάττωμα σε μια υγιή περιοχή.

Θα πρέπει να επισημανθεί ότι τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορεί να μεταφερθούν σε άλλους πληθυσμούς ασθενών. Υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί σε αυτή τη μελέτη: η μελέτη διεξήχθη στην Ιαπωνία και όλοι οι ασθενείς ήταν ασιατικές καταγωγής. Τα καρκινώματα του οισοφάγου ήταν καρκινώματα πλακωδών κυττάρων. Και η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του στομάχου είναι σχετικά υψηλή σε σύγκριση με άλλους πληθυσμούς ασθενών.