Kan tilskud af D-vitamin påvirke PD-L1-ekspression i mave-tarmkræft?

Denne artikel er en del af vores særlige udgave fra oktober 2021. Download hele nummeret her.

Relation

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. D-vitamintilskud regulerer postoperative serumniveauer af PD-L1 hos patienter med gastrointestinal cancer og forbedrer overlevelsen i den højeste kvintil af PD-L1: en post hoc-analyse af den AMATERASU-randomiserede randomiserede trial.Næringsstoffer. 2021;13(6):1987.

Studiemål

At undersøge om D-vitamintilskud regulerer programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) i serum og dermed kan ændre overlevelsen af ​​patienter med gastrointestinal (GI) cancer

Udkast

En post hoc analyse af AMATERASU forsøget i Japan, som var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg udført på et enkelt universitetshospital

Deltager

Undersøgelsen rekrutterede patienter i alderen 30 til 90 år med stadium I til III kræft i fordøjelseskanalen fra spiserøret til endetarmen, som var kirurgiske kandidater. Af de 439 kvalificerede patienter afviste 15, og 7 blev ekskluderet efter operationen. Efterforskere inkluderede alle 417 randomiserede patienter (gennemsnitsalder, 66 år; mænd, 66 %; esophageal cancer, 10 %; mavekræft, 42 %; kolorektal cancer, 48 %) i analysen for at sammenligne virkningerne af D-vitamin₃Kosttilskud (2.000 IE/dag) og placebo for tilbagefald og/eller død i et tildelingsforhold på 3:2 mellem januar 2010 og februar 2018.

Undersøgelsen omfattede patienter med stadium I (44 % af deltagerne), II (26 %) eller III (30 %) mavekræft, som gennemgik kurativ kirurgi med fuldstændig tumorresektion. Kun dem, der ikke allerede tog D-vitamintilskud, blev inkluderet.

intervention

Efterforskere randomiserede patienter til at modtage supplerende orale vitamin D-kapsler (2.000 IE/dag; n = 251) eller placebo (n = 166) fra det første postoperative ambulante besøg indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Placebo indeholdt sesamolie, gelatine (svin) og glycerin, og det aktive supplement indeholdt de samme ingredienser plus D-vitamin₃som 25-hydroxycholecalciferol, 25(OH)D.

Undersøgelsesparametre vurderet

Forskerne målte postoperative serum-PD-L1-niveauer ved hjælp af ELISA og inddelte dem i kvintiler (Q1-Q5). Serumprøver var tilgængelige fra 396 (95,0 %) af de oprindelige undersøgelsesdeltagere. Forskere indsamlede serumprøver til PD-L1-målinger efter operation (23 dage, interkvartilområde (IQR): 13-43,5 dage) og lige før start af D-vitamin/placebotilskud. De målte også serum-PD-L1-niveauer 1 år efter start af D-vitamin/placebotilskud.

De analyserede undergrupper havde baseline serum 25(OH)D-niveauer på 0 til mindre end 20 ng/ml, 20 til 40 ng/ml og mere end 40 ng/ml. På grund af den lille prøvestørrelse for den højeste baseline-gruppe testede forskerne kun interaktioner mellem de lave og mellemliggende baseline-serum 25(OH)D-grupper.

Primære resultatmål

Det primære endepunkt var recidivfri overlevelse, tid til recidiv eller død. Resultatet af tilbagefald eller død blev bekræftet ved regelmæssig ambulant opfølgning. Forløbet tid til tilbagefald eller død blev beregnet fra tidspunktet for randomisering (dvs. fra starten af ​​studietilskud).

Nøgleindsigter

D-vitamintilskud betydelig (P=0,0008) øgede serum-PD-L1-niveauer i den laveste kvintil af PD-L1 (Q1; dvs. de patienter, der startede med de laveste PD-L1-niveauer), mens det signifikant (P=0,0001) reducerede PD-L1-niveauer i den højeste kvintil af serum-PD-L1-niveauer (Q5) og øgede eller mindskede ikke PD-L1-niveauer i den midterste kvintil af PD-L1 (Q2-Q4).

I den højeste kvintil (Q5) blev der observeret signifikante effekter af D-vitamintilskud sammenlignet med placebo på død (HR, 0,34; 95 % CI, 0,12-0,92) og tilbagefald/død (HR, 0,37; 95 % CI, 0,15-0,89). af serum PD-L1, mens signifikante effekter ikke blev observeret i andre kvintiler (P_{vekselvirkning}=0,02 for død, P_{vekselvirkning}=0,04 for tilbagefald/død).

D-vitamintilskud reducerede signifikant risikoen for tilbagefald og/eller død med cirka to tredjedele i den højeste kvintil af serum PD-L1.

Praksis implikationer

Kræftimmunterapi har været et hastigt fremadskridende forskningsområde i løbet af det sidste årti, med den første checkpoint-hæmmer, ipilimumab, godkendt af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af melanom i 2011.¹I mellemtiden undersøgte forskere den første PD-1-hæmmer, pembrolizumab, godkendt i 2014 til patienter med fremskreden eller ikke-operabelt melanom.²Fra 2021 er checkpoint-hæmmere sandsynligvis de bedst kendte og måske mest succesrige immunmodulatorer udviklet til dato og har revolutioneret onkologien ved at forbedre resultaterne og overlevelsen for mange kræftpatienter.³Virkningsmekanismen og den brede anvendelighed af checkpoint-hæmmere har udvidet vores forståelse af kompleksiteten af ​​immunfunktion, især hvad angår kræftceller. Vores immunsystems hæmmende checkpoint-veje er afgørende for at sikre, at vi opretholder selvtolerance (og forhindrer autoimmunitet). Men vi ved nu, at tumorer bruger immun checkpoint-veje til at undgå påvisning af immunsystemet.⁴

I mellemtiden forekommer det fornuftigt at fortsætte med at teste serum 25(OH)D-niveauer hos alle cancerpatienter og bringe dem med mangel ind i et sundt område.

Under et sundt immunrespons tjener programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) til at hæmme immunresponser og fremme selvtolerance ved at regulere aktiviteten af ​​T-celler. Ligeledes er programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) et transmembranprotein, der er en co-inhiberende faktor for immunresponset og er ansvarlig for at reducere aktiviteten af ​​PD-1 positive celler og inducere apoptose.

Vi ved nu, at PD-1/PD-L1-vejen styrer initieringen og vedligeholdelsen af ​​immuntolerance i tumormikromiljøet.⁵Ud over aktiverede immunceller er PD-1 også stærkt udtrykt på tumorspecifikke T-celler.⁶PD-L1 udtrykkes normalt af makrofager, nogle aktiverede T-celler og B-celler, dendritiske celler og nogle epitelceller, især under inflammatoriske tilstande.⁷Endvidere udtrykkes PD-L1 af tumorceller som en "adaptiv immunmekanisme" for at undgå antitumorresponser og aktivere signalveje til spredning og overlevelse.⁸PD-L1 er også involveret i efterfølgende tumorprogression.⁹

En nylig meta-analyse med i alt 21 undersøgelser viste, at øgede serum-PD-L1-niveauer var forbundet med dårligere overlevelse hos cancerpatienter.¹⁰Især har højere postoperativ, men ikke præoperativ total plasma PD-L1 ud over exosomal PD-L1 vist sig at være forbundet med dårlig overlevelse hos patienter med gastrisk cancer.¹¹Det er teoretiseret, at ud over checkpoint-hæmmere kan sænkning af serum-PD-L1-niveauer efter operation være en strategi til at forbedre overlevelse hos cancerpatienter.

D-vitamin-signalering er i stigende grad blevet undersøgt for sin rolle i at stimulere medfødt immunitet og undertrykke inflammatoriske reaktioner. Hormonal 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D) er en direkte transkriptionsinducer af de humane gener, der koder for PD-L1 og PD-L2 via vitamin D-receptoren (VDR).¹²I dette kliniske forsøg øgede D-vitamintilskud serum-PD-L1-niveauer i den laveste kvintil (Q1; patienterne med de laveste baseline-PD-L1-niveauer). I modsætning hertil reducerede D-vitamintilskud serum-PD-L1-niveauer i den højeste kvintil (Q5). D-vitamin ser således ud til at tjene som en biologisk responsmodifikator ved at tjene til at øge serum-PD-L1, når serum-PD-L1-niveauer er lave, og til at reducere serum-PD-L1, når serum-PD-L1-niveauer er høje.¹³

I denne undersøgelse, sammenlignet med placebo, reducerede D-vitamintilskud signifikant risikoen for død af alle årsager og tilbagefald eller død til cirka en tredjedel i den højeste kvintil (Q5) af serum PD-L1, men ikke i andre kvintiler (dvs. Q1-Q4 af PD-L1 niveauer). Forfatterne fandt, at D-vitamintilskud hovedsageligt reducerede risikoen for fuldstændig død og antog, at dette i det mindste delvist var ved at forbedre anticancer-immuniteten og muligvis ved at nedregulere serum-PD-L1-niveauer ved at nedregulere hvilende kræftvæv.¹³

Sammenhængen mellem D-vitamin og kræft har været undersøgt i mange år, og dataene har til tider været positive, til tider modstridende og til tider uafhængige.¹⁴Det er klart fra resultaterne af denne og andre undersøgelser, at der er en signifikant interaktion mellem D-vitamin og den genetiske ekspression af PD-L1, og at der er behov for yderligere forskning for at undersøge de præcise parametre for dette forhold, før specifikke kliniske strategier kan skabes. Men i mellemtiden virker det fornuftigt at fortsætte med at teste serum 25(OH)D-niveauer hos alle cancerpatienter og bringe dem med mangel ind i et sundt område.

Det skal bemærkes, at resultaterne af denne undersøgelse kan eller ikke kan generaliseres til andre patientpopulationer. Der er flere begrænsninger for denne undersøgelse: undersøgelsen blev udført i Japan, og alle patienter var af asiatisk afstamning; esophageal carcinomerne var pladecellecarcinomer; og forekomsten af ​​mavekræft er relativt høj sammenlignet med andre patientpopulationer.