Kan et tilskud med D-vitamin påvirke PD-L1-ekspression i gastrointestinal kræft?

Denne artikel er en del af vores specielle udgave oktober 2021. Download den fulde udgave her.

Reference

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. D-vitamin-tilskud regulerer det postoperative serumniveauer af PD-L1 i patienter med gastrointestinal kræft og forbedrer overlevelsen i den højeste kvinile fra PD-L1: en post hoc-analyse af den tilfældige kontrollerede undersøgelse. næringsstoffer . 2021; 13 (6): 1987.

undersøgelsesmål

Det skal undersøges, om et D-vitamintilskud regulerer ligander 1 (PD-L1) til programmeret celledød i serum og dermed kan ændre overlevelsestiden for patienter med gastrointestinal kræft (GI)

udkast

En post-hoc-analyse af Amaterasu-undersøgelsen i Japan, som var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, der blev udført på et enkelt universitetshospital

deltager

Undersøgelsen rekrutterede patienter i alderen 30 til 90 år med kræft i fase I til III i fordøjelseskanalen fra spiserøret til endetarmen, der var kirurgiske kandidater. Af de 439 passende patienter blev 15 afvist og 7 udelukket efter operationen. Testlægerne lukkede alle 417 randomiserede patienter (gennemsnitsalder 66 år; mandlige 66 %; esophageal kræft på 10 %; gastrisk kræft 42 %) i analysen for at sammenligne virkningerne af D -vitamin _{3 kosttilskud (2.000 IE/dag) og placebo i relaps og/eller død i et forhold mellem 3: 2. mellem januar 2010 og februar 2018.}

Undersøgelsen omfattede mavekræftpatienter (44 %af deltagerne), II (26 %) eller III (30 %), der gennemgik en helbredende operation med komplet tumorresektion. Kun dem, der endnu ikke har taget D -vitaminpræparater, blev inkluderet.

Intervention

Testlægerne randomiserede patienterne for at opnå yderligere oral D -vitamin -kapsler (2.000 IE/dag; n = 251) eller placebo (n = 166) fra det første postoperative besøg i slutningen af ​​undersøgelsen. Placebo indeholdt sesamolie, gelatine (fra grisen) og glycerin, og det aktive supplement indeholdt de samme komponenter plus vitamin D 3

undersøgelsesparametre evalueret

Forskerne målte det postoperative serum PD-L1-spejl med ELISA og delte dem i kvintil (Q1-Q5). Serumprøver var tilgængelige fra 396 (95,0 %) af de originale undersøgelsesdeltagere. Forskerne indsamlede serumprøver til PD-L1-målinger efter operationen (23 dage, interkvartilt område (IQR): 13–43,5 dage) og kort før starten af ​​D-vitamin/placebo-supplement. De målte også serum PD L1 -niveauer 1 år efter starten af ​​D -vitamin/placebo -supplementet.

De analyserede undergrupper havde serum-25 (OH) D-niveauer fra 0 til mindre end 20 ng/ml, 20 til 40 ng/ml og mere end 40 ng/ml. På grund af den lave prøvestørrelse for gruppen med den højeste startværdi testede forskerne kun interaktioner mellem grupperne med lav og medium outputværdi på serum-25 (OH) d.

primære resultatmålinger

Det primære slutpunkt var den tilbagevendende overlevelse, tiden indtil gentagelse eller død. Resultatet af tilbagefald eller død blev bekræftet af almindelig poliklinisk efterpleje. Den gåede tid, indtil tilbagefaldet eller døden blev beregnet fra randomiseringstidspunktet (dvs. fra starten af ​​undersøgelsen).

vigtig viden

D-vitamintilskud Betydelig ( p = 0,0008) øgede serumet PD L1-niveauer i den laveste kvintil af PD-L1 (Q1; dvs. de patienter, der startede med det laveste PD-L1-niveau), mens det signifikant reducerede ( p = 0,0001) PD-L1-niveau i det højeste kvintile af PD-L1-serien Forøgede eller sænkede PD-L1-niveauerne i den midterste kvintil af PD-L1 (Q2-Q4).

I den højeste kvintil (Q5) blev der observeret signifikante effekter af et D-vitamin-tilskud sammenlignet med placebo ved død (HR, 0,34; 95 %-ki, 0,12–0,92) og tilbagefald/død (HR, 0,37; 95 %-ki, 0,15–0,89). Fra serum-PD-L1, mens der ikke er observeret signifikante effekter i andre kvintiler (p _{interaktion interaktion = 0,04 for tilbagefald/død).}

Et D-vitamintilskud reducerede signifikant tilbagefald og/eller risikoen for død med ca. to tredjedele i den højeste kvintil af serum PD-L1.

Praksisimplikationer

kræftimmunoterapi har været et hurtigt fremskridt forskningsområde i de sidste ti år med den første kontrolpunktinhibitor, ipilimumab, som blev godkendt i 2011 af Food and Drug Administration (FDA) til behandling af melanom. blev godkendt med avanceret eller inoperabelt melanom. ^{2 Fra 2021 er kontrolpunktinhibitorer sandsynligvis de bedst kendte og måske mest succesrige immunmodulatorer, der er blevet udviklet indtil videre, og har revolutioneret onkologi ved at forbedre resultaterne og overlevelsen af ​​mange kræftpatienter. Checkpoint -hæmmere har udvidet vores forståelse af kompleksiteten af ​​immunfunktion, især med hensyn til kræftceller. De hæmmende kontrolpunktstier i vores immunsystem er afgørende for at sikre, at vi opretholder selvtolerancen (og forhindrer autoimmunitet). Vi ved dog nu, at tumore -immun -kontrolpunktssignalstier bruger til at undslippe detektionen gennem immunsystemet. 4}

Det ser ud til at være tilrådeligt at fortsætte med at teste 25 (OH) D -serumspejlet for alle kræftpatienter og bringe dem med en defekt til et sundt område.

Under en sund immunrespons tjener det programmerede celledødsprotein 1 (PD-1) til at hæmme immunresponser og fremme selvtolerance ved at regulere aktiviteten af ​​T-celler. Ligeledes er den programmerede Cell Death League 1 (PD-L1) et transmembrane protein, der er en møntinhiberende faktor i immunresponsen og er ansvarlig for at reducere aktiviteten af ​​PD-1-positive celler og induktion af apoptose.

Vi ved nu, at PD-1/PD-L1-signalvejen kontrollerer initiering og vedligeholdelse af immuntolerancen inden for tumorens mikromiljø. ^{5 Ud over aktiverede immunceller udtrykkes PD-1 også stærkt på tumorspecifikke T-celler. T -celler og B -celler, dendritiske celler og nogle epitelceller udtrykte, især under inflammatoriske tilstande. 7 Derudover udtrykkes PD-L1 af tumorceller som "adaptiv immunmekanisme" for at undgå antitumorreaktioner og for at aktivere signalveje til spredning og overlevelse. PD-L1 er også involveret i den senere tumorprogression.}

En nuværende metaanalyse med i alt 21 undersøgelser viste, at øgede PD-L1-niveauer i serumet blev ledsaget af en dårligere overlevelse af kræftpatienter. ^{10 Især blev det vist, at en højere postoperativ, men ikke præoperativ total PD-L1-værdi i plasma ud over eksosomal PD-L1 med dårlig overlevelse hos patienter er forbundet. 11 Teorien er indstillet til, at ud over kontrolpunktinhibitorer, kunne reduktionen af ​​serum PD L1 -niveauerne efter en operation være en strategi for at forbedre overlevelsen af ​​kræftpatienter.}

D -vitamin -signaltransmissionen blev i stigende grad undersøgt for sin rolle i at stimulere den medfødte immunitet og undertrykkelsen af ​​inflammatoriske reaktioner. Hormonal 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D) er en direkte transkriptionsinduktionsinduktor af de humane gener, der kodede PD-L1 og PD-L2 via vitamin D-receptoren (VDR). Quintil (Q1; patienterne med den laveste PD-L1-outputværdiværdi). I modsætning hertil reducerede D -vitamintilskud serum PD L1 -niveauerne i den højeste kvintil (Q5). Således ser D-vitamin ud til at tjene som en modifikator af den biologiske reaktion ved at øge for at øge serum PD-L1, når serum PD L1-niveauerne er lave og serum PD-L1, når serum PD L1-niveauerne er høje. ¹³

I denne undersøgelse reducerede D-vitamintilskud sammenlignet med placebo risikoen for død eller død eller død markant til ca. en tredjedel i den højeste kvintil (Q5) af serum PD-L1, men ikke til anden kvintil (dvs. Q1-Q4 på PD-L1-niveauet). Forfatterne fandt, at et D-vitamin-tilskud hovedsageligt reducerer risikoen for en komplet død, og sætter hypotesen om, at i det mindste delvist ved at forbedre anti-kræftimmuniteten og muligvis ved at regulere serum PD L1-niveauet ved ligefrem kræftvævet blev til.

Forbindelsen mellem D -vitamin og kræft er blevet undersøgt i mange år, og dataene var midlertidigt positive, midlertidigt modstridende og midlertidigt uden forbindelse. ^{14 Fra resultaterne af disse og andre undersøgelser viser det, at der er en signifikant interaktion mellem D-vitamin og genetisk ekspression af PD-L1, og at yderligere forskning er påkrævet for at undersøge de nøjagtige parametre for dette forhold, før specifikke kliniske strategier kan skabe. Det ser imidlertid til tilrådeligt at fortsætte med at teste 25 (OH) D -serumspejlet for alle kræftpatienter og bringe dem med en defekt i et sundt område.}

Det skal påpeges, at resultaterne af denne undersøgelse kan overføres til andre patientpopulationer. Der er flere begrænsninger i denne undersøgelse: undersøgelsen blev udført i Japan, og alle patienter var asiatisk afstamning; De esophageale carcinomer var pladecellecarcinomer; Og forekomsten af ​​mavekræft er relativt høj sammenlignet med andre patientpopulationer.