Může doplněk s vitaminem D ovlivnit expresi PD-L1 u rakoviny gastrointestinálu?

Tento článek je součástí naší speciální vydání října 2021. Stáhněte si celé vydání zde.

reference

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamin D doplňování reguluje pooperační hladiny PD-L1 u pacientů s gastrointestinálním karcinomem a zlepšuje přežití v nejvyšším kvintilu z PD-L1: post hoc analýza kontrolované kontrolované studie. živiny . 2021; 13 (6): 1987.

cíl studie

Mělo by být zkoumáno, zda suplementace vitamínu D reguluje ligandy 1 (PD-L1) pro programovanou buněčnou smrt v séru, a proto by mohlo změnit dobu přežití u pacientů s gastrointestinální rakovinou (GI)

Draft

Post-hoc analýza studie Amaterasu v Japonsku, což byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, která byla provedena v jediné univerzitní nemocnici

účastník

Studie najala pacienty ve věku 30 až 90 let s rakovinou ve stadiu I až III trávicího traktu z jícnu do konečníku, který byl chirurgickými kandidáty. Ze 439 vhodných pacientů bylo po operaci vyloučeno 15 zamítnuto a 7. Zkušební lékaři uzavřeli všech 417 randomizovaných pacientů (průměrný věk 66 let; muž 66 %; rakovina jícnu 10 %; rakovina žaludku 42 %) v analýze pro porovnání účinků vitamínu D 3 stravovacího doplňku (2 000 tj./Den) a/nebo/nebo smrt v jednom vztahu mezi 3: 2 mezi lednem 2018.

Studie zahrnovala pacienty s rakovinou žaludku (44 %účastníků), II (26 %) nebo III (30 %), kteří podstoupili léčebnou operaci s úplnou resekcí nádoru. Byly zahrnuty pouze ty, kteří ještě nepřijali přípravy vitamínu D.

intervence

Testovací lékaři randomizovali pacienty, aby získali další perorální kapsle vitaminu D (2 000 IE/den; n = 251) nebo placebo (n = 166) z první pooperační návštěvy do konce studie. Placebo obsahoval sezamový olej, želatin (z prasete) a glycerin a aktivní doplněk obsahoval stejné složky plus vitamin D 3

Vyhodnocené parametry studie

Vědci měřili pooperační zrcadlo séra PD-L1 s ELISA a rozdělili je na kvintil (Q1-Q5). Vzorky séra byly k dispozici od 396 (95,0 %) původních účastníků studie. Vědci shromáždili vzorky séra pro měření PD-L1 po operaci (23 dní, mezikvartilní plocha (IQR): 13–43,5 dne) a krátce před začátkem doplňku vitamínu D/placeba. Měřili také hladiny PD L1 v séru 1 rok po zahájení doplňku vitamínu D/placeba.

Analyzované podskupiny měly hladiny séra-25 (OH) D od 0 do méně než 20 ng/ml, 20 až 40 ng/ml a více než 40 ng/ml. Vzhledem k nízké velikosti vzorku pro skupinu s nejvyšší počáteční hodnotou vědci testovali pouze interakce mezi skupinami s nízkou a střední výstupní hodnotou na séru-25 (OH) d.

Měření primárního výsledku

Primárním koncovým bodem bylo opakující se přežití, čas do opakování nebo smrti. Výsledek relapsu nebo smrti byl potvrzen pravidelnou ambulantní následnou péčí. Udělený čas do doby, než byl relaps nebo smrt vypočten od doby randomizace (tj. Od začátku studie).

Důležité znalosti

vitamin D suplementace významná ( p = 0,0008) zvýšila hladiny PD L1 v séru v nejnižším kvintilu PD-L1 (Q1; tj. Pacienti, kteří začali s nejnižšími hladinami PD-L1), a to významně snížilo ( P = 0,0001) PD-L1 v nejvyšší úrovni PD-L1) a zvětšené (q5) a zvýšila se a zvýšila se seriátorem) (q5) a zvýšila se (q5) a zvýšila se (q5) a zvýšila se (q5) (q5) a zvýšila se (q5) (q5) a zvýšila se (q5) a zvýšila se (q5) a zvýšila se (q5) a zvýšila se s kníškem Pd-L1 a zvýšila. Hladiny PD-L1 ve střední kvintilu PD-L1 (Q2-Q4).

V nejvyšším kvintilu (Q5) byly pozorovány významné účinky suplementace vitamínu D ve srovnání s placebem při smrti (HR, 0,34; 95 %-KI, 0,12–0,92) a relaps/úmrtí (HR, 0,37; 95 %-KI, 0,15–0,89). Od séra-PD-L1, zatímco významné účinky v jiných Quintilech nebyly pozorovány (p _{interakce interakce = 0,04 pro relaps/smrt).}

doplněk vitamínu D významně snížil relaps a/nebo riziko úmrtí asi dvěma třetinami v nejvyšším kvintilu sérového PD-L1.

praktické důsledky

Imunoterapie rakoviny byla za posledních deset let rychle progresivní výzkumnou oblastí, přičemž první inhibitor kontrolního bodu Ipilimumab, který byl v roce 2011 schválen správou potravin a léčiv (FDA) pro léčbu melanomu. byl schválen pokročilým nebo nefunkčním melanomem. ^{2 Od roku 2021 jsou inhibitory kontrolního bodu pravděpodobně nejznámější a možná nejúspěšnější imunitní modulátory, které byly dosud vyvinuty, a revoluciovaly onkologii zlepšením výsledků a přežití mnoha pacientů s rakovinou. Inhibitory kontrolního bodu rozšířily naše chápání složitosti imunitní funkce, zejména s ohledem na rakovinné buňky. Inhibiční cesty kontrolního bodu našeho imunitního systému jsou zásadní pro to, abychom zajistili, že udržujeme samo-tolerance (a zabráníme autoimunitě). Nyní však víme, že signální cesty Imun Immun Immun používají k úniku z detekce imunitním systémem. 4}

Zdá se vhodné pokračovat v testování sérového zrcadla 25 (OH) pro všechny pacienty s rakovinou a přivést ty, kteří mají defekt do zdravé oblasti.

Během zdravé imunitní odpovědi slouží programovaný protein buněčné smrti 1 (PD-1) k inhibici imunitních odpovědí a podporuje samoleranci regulací aktivity T buněk. Podobně je programovaná liga buněčné smrti 1 (PD-L1) transmembránový protein, který je inhibičním faktorem mince v imunitní odpovědi a je zodpovědný za snížení aktivity buněk pozitivních na PD-1 a indukci apoptózy.

Nyní víme, že signální dráha PD-1/PD-L1 řídí iniciaci a udržování imunitní tolerance v mikro prostředí nádoru. 5

Kromě aktivovaných imunitních buněk je PD-1 také silně exprimován na nádorově specifických T buňkách. T buňky a B buňky, dendritické buňky a některé epiteliální buňky exprimované, zejména za zánětlivých podmínek. 7 Kromě toho je PD-L1 exprimován nádorovými buňkami jako „adaptivní imun mechanismus“, aby se zabránilo protinádorovým reakcím a aktivovalo signální cesty pro proliferaci a přežití. PD-L1 je také zapojen do pozdější progrese nádoru.

Současná metaanalýza s celkem 21 studiemi ukázala, že zvýšené hladiny PD-L1 v séru byly doprovázeny horším přežitím pacientů s rakovinou. Zejména bylo prokázáno, že zejména pooperační, ale nikoli předoperační celková hodnota PD-L1 v plazmě kromě exosomálního PD-L1 se špatným přežitím u pacientů je prokázána vyšší pooperační, ale nikoli předoperační celková hodnota PD-L1. ¹¹

Teorie je nastavena, že kromě inhibitorů kontrolního bodu by redukce hladin PD L1 v séru po operaci mohla být strategií ke zlepšení přežití pacientů s rakovinou.

Přenos signálu vitamínu D byl stále více zkoumán na jeho roli při stimulaci vrozené imunity a potlačení zánětlivých reakcí. Hormonální 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D) je induktor přímého transkripce lidských genů, které kódovaly PD-L1 a PD-L2 prostřednictvím receptoru vitamínu D (VDR). Quintil (Q1; pacienti s nejnižší hodnotou výstupní hodnoty PD-L1). Naproti tomu suplementace vitaminu D snížila hladiny PD L1 v séru v nejvyšším kvintilu (Q5). Zdá se tedy, že vitamin D slouží jako modifikátor biologické reakce zvýšením pro zvýšení sérového PD-L1, když jsou hladiny PD L1 v séru nízké a sérové ​​PD-L1, když jsou hladiny séra PD L1 vysoké. 13

V této studii suplementace vitaminu D ve srovnání s placebem významně snížila riziko úmrtí nebo smrti nebo smrti na asi třetinu v nejvyšším kvintilu (Q5) séra PD-L1, ale ne na jiný kvintil (tj. Q1-Q4 úrovně PD-L1). Autoři zjistili, že suplementace vitamínu D snižuje hlavně riziko úplné smrti a uložila hypotézu, že alespoň částečně zlepšením imunity protirakovinné a možná regulací hladiny PD L1 v séru nevyrovnaně vznikla rakovinné tkáně.

Spojení mezi vitaminem D a rakovinou bylo zkoumáno po mnoho let a data byla dočasně pozitivní, dočasně protichůdná a dočasně bez spojení. 14

Z výsledků těchto a dalších studií ukazuje, že existuje významná interakce mezi vitaminem D a genetickou expresí PD-L1 a že k prozkoumání přesných parametrů tohoto vztahu je nutný další výzkum, než mohou vytvořit specifické klinické strategie. Zdá se však vhodné pokračovat v testování sérového zrcadla 25 (OH) pro všechny pacienty s rakovinou a přivést ty, kteří mají defekt do zdravé oblasti.

Je třeba zdůraznit, že výsledky této studie mohou být přenositelné do jiných populací pacientů. V této studii je několik omezení: studie byla provedena v Japonsku a všichni pacienti byli asijským původem; Karcinomy jícnu byly spinocelulární karcinomy; A výskyt rakoviny žaludku je relativně vysoký ve srovnání s jinými populacemi pacientů.