Může suplementace vitaminu D ovlivnit expresi PD-L1 u rakoviny trávicího traktu?

Tento článek je součástí našeho speciálního vydání z října 2021. Celé vydání si stáhněte zde.

Vztah

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Suplementace vitaminem D reguluje pooperační sérové ​​hladiny PD-L1 u pacientů s gastrointestinální rakovinou a zlepšuje přežití v nejvyšším kvintilu PD-L1: post hoc analýza randomizované kontrolované studie AMATERASU.Živiny. 2021;13(6):1987.

Cíl studie

Zkoumat, zda suplementace vitaminu D reguluje ligand 1 programované buněčné smrti (PD-L1) v séru a může tak změnit přežití pacientů s gastrointestinálním (GI) karcinomem

Návrh

Post hoc analýza studie AMATERASU v Japonsku, což byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie provedená v jediné univerzitní nemocnici

Účastník

Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 30 až 90 let s rakovinou trávicího traktu stadia I až III od jícnu po konečník, kteří byli kandidáty chirurgického zákroku. Ze 439 vhodných pacientů 15 odmítlo a 7 bylo po operaci vyloučeno. Výzkumníci zahrnuli všech 417 randomizovaných pacientů (průměrný věk, 66 let; muži, 66 %; rakovina jícnu, 10 %; rakovina žaludku, 42 %; kolorektální karcinom, 48 %) do analýzy, aby porovnali účinky vitaminu D₃Doplňky (2 000 IU/den) a placebo pro relaps a/nebo smrt v poměru 3:2 mezi lednem 2010 a únorem 2018.

Studie zahrnovala pacienty s karcinomem žaludku stadia I (44 % účastníků), II (26 %) nebo III (30 %), kteří podstoupili kurativní operaci s kompletní resekcí nádoru. Byli zahrnuti pouze ti, kteří ještě neužívali doplňky vitaminu D.

zásah

Výzkumníci randomizovali pacienty k užívání doplňkových perorálních kapslí vitaminu D (2 000 IU/den; n = 251) nebo placeba (n = 166) od první pooperační ambulantní návštěvy až do konce studie. Placebo obsahovalo sezamový olej, želatinu (vepřová) a glycerin a aktivní doplněk obsahoval stejné složky plus vitamín D₃jako 25-hydroxycholekalciferol, 25(OH)D.

Hodnotily se parametry studie

Vědci měřili pooperační hladiny PD-L1 v séru pomocí ELISA a rozdělili je do kvintilů (Q1-Q5). Vzorky séra byly k dispozici od 396 (95,0 %) původních účastníků studie. Výzkumníci odebírali vzorky séra pro měření PD-L1 po operaci (23 dní, interkvartilní rozmezí (IQR): 13-43,5 dne) a těsně před zahájením suplementace vitaminem D/placebem. Měřili také hladiny PD-L1 v séru 1 rok po zahájení suplementace vitaminem D/placebem.

Analyzované podskupiny měly výchozí hladiny 25(OH)D v séru 0 až méně než 20 ng/ml, 20 až 40 ng/ml a více než 40 ng/ml. Vzhledem k malé velikosti vzorku pro skupinu s nejvyšší výchozí hodnotou testovali vědci interakce pouze mezi skupinami s nízkou a střední výchozí hodnotou séra 25(OH)D.

Primární měření výsledku

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez recidivy, doba do recidivy nebo smrt. Výsledek relapsu nebo úmrtí byl potvrzen pravidelným ambulantním sledováním. Uplynulý čas do relapsu nebo smrti byl vypočítán od času randomizace (tj. od začátku suplementace studie).

Klíčové poznatky

Významná suplementace vitaminu D (P=0,0008) zvýšily sérové ​​hladiny PD-L1 v nejnižším kvintilu PD-L1 (Q1; tj. u pacientů, kteří začali s nejnižšími hladinami PD-L1), zatímco významně (P=0,0001) snížil hladiny PD-L1 v nejvyšším kvintilu sérových hladin PD-L1 (Q5) a nezvýšil ani nesnížil hladiny PD-L1 ve středním kvintilu PD-L1 (Q2–Q4).

V nejvyšším kvintilu (Q5) byly pozorovány významné účinky suplementace vitaminu D ve srovnání s placebem na úmrtí (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) a relaps/smrt (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). sérového PD-L1, zatímco u jiných kvintilů nebyly pozorovány významné účinky (P_interakce= 0,02 za smrt, P_interakce=0,04 pro relaps/smrt).

Suplementace vitaminem D významně snížila riziko relapsu a/nebo úmrtí přibližně o dvě třetiny v nejvyšším kvintilu sérového PD-L1.

Praktické důsledky

Imunoterapie rakoviny byla v posledním desetiletí rychle postupující oblastí výzkumu, s prvním kontrolním inhibitorem, ipilimumabem, schváleným Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu melanomu v roce 2011.¹Mezitím vědci studovali první inhibitor PD-1, pembrolizumab, schválený v roce 2014 pro pacienty s pokročilým nebo neresekovatelným melanomem.²Od roku 2021 jsou inhibitory kontrolních bodů pravděpodobně nejznámějšími a možná nejúspěšnějšími dosud vyvinutými imunomodulátory, které způsobily revoluci v onkologii zlepšením výsledků a přežití mnoha pacientů s rakovinou.³Mechanismus účinku a široká použitelnost inhibitorů kontrolních bodů rozšířily naše chápání složitosti imunitní funkce, zejména pokud se týká rakovinných buněk. Inhibiční kontrolní body našeho imunitního systému jsou rozhodující pro zajištění naší autotolerance (a prevence autoimunity). Nyní však víme, že nádory používají imunitní kontrolní body, aby se vyhnuly detekci imunitním systémem.⁴

Mezitím se zdá rozumné pokračovat v testování hladin 25(OH)D v séru u všech pacientů s rakovinou a přivést ty s nedostatkem do zdravého rozmezí.

Během zdravé imunitní reakce slouží protein programované buněčné smrti 1 (PD-1) k inhibici imunitních reakcí a podpoře autotolerance regulací aktivity T buněk. Podobně ligand 1 programované buněčné smrti (PD-L1) je transmembránový protein, který je koinhibičním faktorem imunitní odpovědi a je zodpovědný za snížení aktivity PD-1 pozitivních buněk a indukci apoptózy.

Nyní víme, že dráha PD-1/PD-L1 řídí zahájení a udržování imunitní tolerance v mikroprostředí nádoru.⁵Kromě aktivovaných imunitních buněk je PD-1 také vysoce exprimován na nádorově specifických T buňkách.⁶PD-L1 je normálně exprimován makrofágy, některými aktivovanými T buňkami a B buňkami, dendritickými buňkami a některými epiteliálními buňkami, zejména při zánětlivých stavech.⁷Kromě toho je PD-L1 exprimován nádorovými buňkami jako „adaptivní imunitní mechanismus“, aby se vyhnul protinádorovým reakcím a aktivoval signální dráhy pro proliferaci a přežití.⁸PD-L1 se také podílí na následné progresi nádoru.⁹

Nedávná metaanalýza s celkem 21 studiemi ukázala, že zvýšené hladiny PD-L1 v séru byly spojeny s horším přežitím u pacientů s rakovinou.¹⁰Zejména se ukázalo, že vyšší pooperační, ale nikoli předoperační celková plazmatická PD-L1 kromě exosomálního PD-L1, je spojena se špatným přežitím u pacientů s rakovinou žaludku.¹¹Předpokládá se, že kromě inhibitorů kontrolních bodů by snížení sérových hladin PD-L1 po operaci mohlo být strategií ke zlepšení přežití u pacientů s rakovinou.

Signalizace vitaminu D je stále více zkoumána pro svou roli při stimulaci přirozené imunity a potlačování zánětlivých reakcí. Hormonální 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25D) je přímým induktorem transkripce lidských genů kódujících PD-L1 a PD-L2 prostřednictvím receptoru vitaminu D (VDR).¹²V této klinické studii suplementace vitaminem D zvýšila hladiny PD-L1 v séru v nejnižším kvintilu (Q1; pacienti s nejnižšími výchozími hladinami PD-L1). Naproti tomu suplementace vitaminem D snížila hladiny PD-L1 v séru v nejvyšším kvintilu (Q5). Zdá se tedy, že vitamin D slouží jako modifikátor biologické odpovědi tím, že slouží ke zvýšení sérové ​​PD-L1, když jsou sérové ​​hladiny PD-L1 nízké, a ke snížení sérové ​​PD-L1, když jsou sérové ​​hladiny PD-L1 vysoké.¹³

V této studii ve srovnání s placebem suplementace vitaminu D významně snížila riziko úmrtí ze všech příčin a relapsu nebo úmrtí na přibližně jednu třetinu v nejvyšším kvintilu (Q5) sérového PD-L1, ale ne v jiných kvintilech (tj. Q1–Q4 hladin PD-L1). Autoři zjistili, že suplementace vitaminu D hlavně snížila riziko úplné smrti a předpokládali, že to bylo alespoň částečně zlepšením protirakovinné imunity a možná snížením sérových hladin PD-L1 snížením klidové rakovinové tkáně.¹³

Souvislost mezi vitamínem D a rakovinou byla studována po mnoho let a data byla někdy pozitivní, někdy protichůdná a někdy nesouvisející.¹⁴Z výsledků této a dalších studií je zřejmé, že existuje významná interakce mezi vitaminem D a genetickou expresí PD-L1 a že je zapotřebí dalšího výzkumu, který by prověřil přesné parametry tohoto vztahu, než bude možné vytvořit specifické klinické strategie. Mezitím se však zdá rozumné pokračovat v testování hladin 25(OH)D v séru u všech pacientů s rakovinou a přivést ty s nedostatkem do zdravého rozmezí.

Je třeba poznamenat, že výsledky této studie mohou, ale nemusí být zobecnitelné na jiné populace pacientů. Tato studie má několik omezení: studie byla provedena v Japonsku a všichni pacienti byli asijského původu; karcinomy jícnu byly spinocelulární karcinomy; a výskyt rakoviny žaludku je relativně vysoký ve srovnání s ostatními populacemi pacientů.