Suche
Mein Konto
Тази статия е част от нашия специален брой за октомври 2021 г. Изтеглете пълния брой тук.
Отношение
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Добавянето на витамин D регулира следоперативните серумни нива на PD-L1 при пациенти с рак на стомашно-чревния тракт и подобрява преживяемостта в най-високия квинтил на PD-L1: post hoc анализ на рандомизираното контролирано проучване AMATERASU.хранителни вещества. 2021;13(6):1987.
Цел на изследването
Да се изследва дали добавката на витамин D регулира програмирания лиганд на клетъчна смърт 1 (PD-L1) в серума и по този начин може да промени оцеляването на пациенти с рак на стомашно-чревния тракт (GI)
Чернова
Post hoc анализ на проучването AMATERASU в Япония, което е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено в една университетска болница
участник
Проучването включва пациенти на възраст от 30 до 90 години с ракови заболявания в стадий I до III на храносмилателния тракт от хранопровода до ректума, които са кандидати за операция. От 439 отговарящи на условията пациенти, 15 са отказали и 7 са били изключени след операция. Изследователите са включили всички 417 рандомизирани пациенти (средна възраст 66 години; мъже 66%; рак на хранопровода 10%; рак на стомаха 42%; колоректален рак 48%) в анализа, за да сравнят ефектите на витамин D3Добавки (2000 IU/ден) и плацебо за рецидив и/или смърт в съотношение на разпределение 3:2 между януари 2010 г. и февруари 2018 г.
Проучването включва пациенти с стадий I (44% от участниците), II (26%) или III (30%) рак на стомаха, които са претърпели лечебна операция с пълна резекция на тумора. Включени са само тези, които все още не са приемали добавки с витамин D.
интервенция
Изследователите рандомизират пациенти да получават допълнителни перорални капсули витамин D (2000 IU/ден; n = 251) или плацебо (n = 166) от първото следоперативно амбулаторно посещение до края на проучването. Плацебото съдържа сусамово масло, желатин (свински) и глицерин, а активната добавка съдържа същите съставки плюс витамин D3като 25-хидроксихолекалциферол, 25(OH)D.
Оценени параметри на изследването
Изследователите измерват следоперативните серумни нива на PD-L1 с помощта на ELISA и ги разделят на квинтили (Q1-Q5). Серумни проби бяха налични от 396 (95,0%) от първоначалните участници в проучването. Изследователите са събрали серумни проби за измерване на PD-L1 след операция (23 дни, интерквартилен диапазон (IQR): 13-43,5 дни) и точно преди започване на добавяне на витамин D/плацебо. Те също така измерват серумните нива на PD-L1 1 година след започване на добавяне на витамин D/плацебо.
Анализираните подгрупи са имали базови серумни нива на 25(OH)D от 0 до по-малко от 20 ng/ml, 20 до 40 ng/ml и повече от 40 ng/ml. Поради малкия размер на извадката за групата с най-високо изходно ниво, изследователите са тествали взаимодействията само между групите с нисък и междинен изходен серум 25(OH)D.
Първични мерки за резултат
Първичната крайна точка е преживяемост без рецидив, време до рецидив или смърт. Резултатът от рецидив или смърт се потвърждава от редовно амбулаторно проследяване. Изминалото време до рецидив или смърт се изчислява от момента на рандомизацията (т.е. от началото на изследването с добавки).
Ключови прозрения
Значителна добавка на витамин D (П=0,0008) повишава серумните нива на PD-L1 в най-ниския квинтил на PD-L1 (Q1; т.е. тези пациенти, които са започнали с най-ниските нива на PD-L1), докато значително (П=0,0001) намаляват нивата на PD-L1 в най-високия квинтил на серумните нива на PD-L1 (Q5) и не повишават или намаляват нивата на PD-L1 в средния квинтил на PD-L1 (Q2–Q4).
В най-високия квинтил (Q5) са наблюдавани значими ефекти от добавянето на витамин D в сравнение с плацебо върху смърт (HR, 0,34; 95% CI, 0,12-0,92) и рецидив/смърт (HR, 0,37; 95% CI, 0,15-0,89). на серумен PD-L1, докато значителни ефекти не са наблюдавани в други квинтили (Pвзаимодействие=0,02 за смърт, Pвзаимодействие=0,04 за рецидив/смърт).
Добавянето на витамин D значително намалява риска от рецидив и/или смърт с приблизително две трети в най-високия квинтил на серумния PD-L1.
Практически последици
Имунотерапията на рака е бързо напредваща област на изследване през последното десетилетие, с първия инхибитор на контролна точка, ipilimumab, одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на меланом през 2011 г.1Междувременно изследователите проучиха първия инхибитор на PD-1, пембролизумаб, одобрен през 2014 г. за пациенти с напреднал или неоперабилен меланом.2От 2021 г. инхибиторите на контролните точки са може би най-известните и може би най-успешните имуномодулатори, разработени досега, и са революционизирали онкологията, като са подобрили резултатите и преживяемостта на много пациенти с рак.3Механизмът на действие и широката приложимост на инхибиторите на контролните точки разшириха нашето разбиране за сложността на имунната функция, особено що се отнася до раковите клетки. Инхибиторните контролно-пропускателни пътища на нашата имунна система са от решаващо значение за поддържането на самопоносимост (и предотвратяване на автоимунитет). Сега обаче знаем, че туморите използват пътища на имунни контролни точки, за да избегнат откриването им от имунната система.4
Междувременно изглежда разумно да продължим да изследваме серумните нива на 25(OH)D при всички пациенти с рак и да доведем тези с дефицит до здравословен диапазон.
По време на здрав имунен отговор протеинът на програмираната клетъчна смърт 1 (PD-1) служи за инхибиране на имунните отговори и насърчаване на самопоносимостта чрез регулиране на активността на Т клетките. По същия начин, лиганд 1 на програмирана клетъчна смърт (PD-L1) е трансмембранен протеин, който е ко-инхибиторен фактор на имунния отговор и е отговорен за намаляване на активността на PD-1 положителните клетки и индуцирането на апоптоза.
Сега знаем, че пътят на PD-1/PD-L1 контролира инициирането и поддържането на имунна толерантност в туморната микросреда.5В допълнение към активираните имунни клетки, PD-1 също е силно експресиран върху тумор-специфични Т клетки.6PD-L1 обикновено се експресира от макрофаги, някои активирани Т клетки и В клетки, дендритни клетки и някои епителни клетки, особено при възпалителни състояния.7Освен това, PD-L1 се експресира от туморни клетки като „адаптивен имунен механизъм“ за избягване на антитуморни реакции и активиране на сигнални пътища за пролиферация и оцеляване.8PD-L1 също участва в последващата прогресия на тумора.9
Скорошен мета-анализ с общо 21 проучвания показа, че повишените серумни нива на PD-L1 са свързани с по-лоша преживяемост при пациенти с рак.10По-специално, доказано е, че по-високият следоперативен, но не и предоперативен общ плазмен PD-L1 в допълнение към екзозомалния PD-L1 е свързан с лоша преживяемост при пациенти с рак на стомаха.11Теоретизира се, че в допълнение към инхибиторите на контролните точки, понижаването на серумните нива на PD-L1 след операция може да бъде стратегия за подобряване на преживяемостта при пациенти с рак.
Сигнализирането на витамин D е все повече изследвано за ролята му в стимулирането на вродения имунитет и потискането на възпалителните реакции. Хормоналният 1,25-дихидроксивитамин D (1,25D) е директен индуктор на транскрипция на човешките гени, кодиращи PD-L1 и PD-L2 чрез рецептора на витамин D (VDR).12В това клинично изпитване добавката на витамин D повишава серумните нива на PD-L1 в най-ниския квинтил (Q1; пациентите с най-ниски изходни нива на PD-L1). Обратно, добавянето на витамин D намалява серумните нива на PD-L1 в най-високия квинтил (Q5). По този начин изглежда, че витамин D служи като модификатор на биологичния отговор, като служи за повишаване на серумния PD-L1, когато серумните нива на PD-L1 са ниски, и за намаляване на серумния PD-L1, когато серумните нива на PD-L1 са високи.13
В това проучване, в сравнение с плацебо, добавката на витамин D значително намалява риска от смърт по всякаква причина и рецидив или смърт до приблизително една трета в най-високия квинтил (Q5) на серумния PD-L1, но не и в други квинтили (т.е. Q1–Q4 на нивата на PD-L1). Авторите установяват, че добавянето на витамин D основно намалява риска от пълна смърт и предполагат, че това е поне отчасти чрез подобряване на противораковия имунитет и вероятно чрез понижаване на серумните нива на PD-L1 чрез понижаване на покойната ракова тъкан.13
Връзката между витамин D и рака е изследвана в продължение на много години и данните са понякога положителни, понякога противоречиви и понякога несвързани.14От резултатите от това и други проучвания става ясно, че има значително взаимодействие между витамин D и генетичната експресия на PD-L1 и че са необходими допълнителни изследвания, за да се изследват точните параметри на тази връзка, преди да могат да бъдат създадени специфични клинични стратегии. Въпреки това, междувременно изглежда разумно да продължим да изследваме серумните нива на 25(OH)D при всички пациенти с рак и да доведем тези с дефицит в здравословен диапазон.
Трябва да се отбележи, че резултатите от това проучване могат или не могат да бъдат обобщени за други популации пациенти. Има няколко ограничения за това проучване: проучването е проведено в Япония и всички пациенти са от азиатски произход; карциномите на хранопровода са плоскоклетъчни карциноми; и честотата на рак на стомаха е относително висока в сравнение с други популации пациенти.