Може ли добавката с витамин D да повлияе на експресията на PD-L1 при рак на стомаха?

Параметри на изследването оценени

Изследователите измерват следоперативното огледало PD-L1 с ELISA и ги разделиха на квинтил (Q1-Q5). Серумните проби бяха налични от 396 (95,0 %) от първоначалните участници в проучването. Изследователите събраха серумни проби за измервания на PD-L1 след операцията (23 дни, интерквартилна зона (IQR): 13–43,5 дни) и малко преди началото на витамин D/плацебо добавка. Те също измерват серумните нива на PD L1 1 година след началото на добавката за витамин D/плацебо.

Анализираните подгрупи имат нива на серум-25 (OH) D от 0 до по-малко от 20 ng/ml, 20 до 40 ng/ml и повече от 40 ng/ml. Поради ниския размер на извадката за групата с най-висока начална стойност, изследователите тестваха само взаимодействия между групите с ниска и средна изходна стойност на Serum-25 (OH) d.

Измервания на първичните резултати

Основната крайна точка беше повтарящата се оцеляване, времето до рецидив или смърт. Резултатът от рецидив или смърт се потвърждава от редовни амбулаторни последващи грижи. Изминалото време, докато рецидивът или смъртта се изчисляват от момента на рандомизация (т.е. от началото на изследването).

Важни знания

Vitamin D supplementation significant ( p = 0.0008) increased the serum PD L1 levels in the lowest quintile of PD-L1 (Q1; i.e. those patients who started with the lowest PD-L1 levels), while it significantly reduced ( p = 0.0001) PD-L1 level in the highest quintile of the PD-L1 serum mirror (Q5) and increased or понижи нивата на PD-L1 в средния квинтил на PD-L1 (Q2-Q4).

В най-високия квинтил (Q5) са наблюдавани значителни ефекти на добавката на витамин D в сравнение с плацебо върху смъртта (HR, 0,34; 95 %-KI, 0,12–0,92) и рецидив/смърт (HR, 0,37; 95 %-KI, 0,15–0,89). От Serum-PD-L1, докато значителни ефекти при други квинтили не са наблюдавани (p _{взаимодействие взаимодействие = 0,04 за рецидив/смърт).}

Добавката с витамин D значително намалява рецидив и/или риск от смърт с около две трети в най-високия квинтил на серумния PD-L1.

Последици от практиката

Раковата имунотерапия е бързо прогресираща изследователска зона през последните десет години, като първият инхибитор на контролната точка Ipilimumab, който беше одобрен през 2011 г. от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на меланом. е одобрен с напреднал или неоперативен меланом. ^{2 От 2021 г. инхибиторите на контролната точка са може би най -известните и може би най -успешните имунни модулатори, които са разработени досега, и революционизират онкологията чрез подобряване на резултатите и преживяемостта на много пациенти с рак. Инхибиторите на контролната точка разшириха нашето разбиране за сложността на имунната функция, особено по отношение на раковите клетки. Инхибиторните пътища на контролно-пропускателната точка на нашата имунна система са от решаващо значение, за да гарантираме, че поддържаме самостоятелността (и предотвратяват автоимунитета). Сега обаче знаем, че сигналните пътища на Tumore Immun Checkpoint използват за избягване на откриването през имунната система. 4}

Изглежда препоръчително да продължите да тествате 25 (OH) D серумното огледало за всички пациенти с рак и да се приведат тези с дефект в здрава зона.

По време на здравословен имунен отговор програмираният протеин от клетъчна смърт 1 (PD-1) служи за инхибиране на имунните отговори и насърчаване на самостоятелността чрез регулиране на активността на Т клетките. По същия начин, програмираната лига на клетъчната смърт 1 (PD-L1) е трансмембранен протеин, който е инхибиращ фактор на COIN в имунния отговор и е отговорен за намаляване на активността на PD-1-позитивните клетки и индуцирането на апоптоза.

Сега знаем, че сигналният път PD-1/PD-L1 контролира инициирането и поддържането на имунната толерантност в микро средата на тумора. ⁵ В допълнение към активирани имунни клетки, PD-1 също е силно експресиран върху тумор-специфични Т клетки. Т клетки и В клетки, дендритни клетки и някои епителни клетки се експресират, особено при възпалителни състояния. ⁷ В допълнение, PD-L1 се експресира от туморните клетки като "адаптивен имуничен механизъм", за да се избегнат антитуморни реакции и да активират сигналните пътища за пролиферация и оцеляване. PD-L1 също участва в по-късната прогресия на тумора.

Настоящ мета-анализ с общо 21 проучвания показва, че повишените нива на PD-L1 в серума са придружени от по-лоша преживяемост на пациенти с рак. ^{10 По-специално беше показано, че по-висока следоперативна, но не и предоперативна обща стойност на PD-L1 в плазмата в допълнение към екзозомната PD-L1 с лоша преживяемост при пациенти е свързана. 11 Теорията е създадена, че в допълнение към инхибиторите на контролната точка, намаляването на серумните нива на PD L1 след операция може да бъде стратегия за подобряване на оцеляването на пациентите с рак.}

Предаването на сигнал витамин D все повече се изследва заради ролята му за стимулиране на вродения имунитет и потискане на възпалителните реакции. Хормоналният 1,25-дихидроксивитамин D (1.25D) е индукционен индукция на директна транскрипция на човешките гени, които кодират PD-L1 и PD-L2 чрез рецептора на витамин D (VDR). Quintil (Q1; Пациентите с най-ниски стойности на изходната стойност на PD-L1). За разлика от това, добавката на витамин D намалява нивата на серум PD L1 в най -високия квинтил (Q5). По този начин изглежда, че витамин D служи като модификатор на биологичната реакция, като се увеличава за увеличаване на серумния PD-L1, когато нивата на серумния PD L1 са ниски и серумните PD-L1, когато серумните нива на PD L1 са високи. ¹³

В това проучване добавката с витамин D в сравнение с плацебо намалява риска от смърт или смърт или смърт значително до около една трета в най-високия квинтил (Q5) на серумния PD-L1, но не и до други квинтила (т.е. Q1-Q4 на ниво PD-L1). Авторите установяват, че добавката на витамин D намалява главно риска от пълна смърт и поставя хипотезата, която поне частично чрез подобряване на имунитета против рак и евентуално чрез регулиране на серумното ниво на PD L1 чрез откровено раковата тъкан се появи.

Връзката между витамин D и рак се изследва от много години и данните бяха временно положителни, временно противоречиви и временно без връзка. ^{14 От резултатите от тези и други проучвания той показва, че има значително взаимодействие между витамин D и генетична експресия на PD-L1 и че са необходими допълнителни изследвания, за да се изследват точните параметри на тази връзка, преди да могат да се създадат конкретни клинични стратегии. Изглежда обаче препоръчително да продължите да тествате 25 (OH) D серумното огледало за всички пациенти с рак и да се приведат тези с дефект в здрава зона.}

Трябва да се отбележи, че резултатите от това проучване могат да бъдат прехвърлени на други популации на пациенти. В това проучване има няколко ограничения: проучването е проведено в Япония и всички пациенти са азиатски произход; Карциномите на хранопровода са плоскоклетъчни карциноми; И честотата на рак на стомаха е сравнително висока в сравнение с други популации на пациенти.