هل يمكن لمكملات مع فيتامين (د) أن تؤثر على تعبير PD-L1 في سرطان الجهاز الهضمي؟

Veröffentlicht:

Aktualisiert:

Von:

هذه المقالة جزء من نسختنا الخاصة أكتوبر 2021. قم بتنزيل الإصدار الكامل هنا. العلاقة Morita M و Okuyama M و Akutsu T و Ohdaira H و Suzuki Y و Urashima M. فيتامين-د تنظم مستويات المصل بعد العملية الجراحية من PD-L1 في المرضى الذين يعانون من سرطان الجهاز الهضمي ويحسن البقاء على قيد الحياة من PD-L1: تحليل ما بعد التحكيم العشوائي. العناصر الغذائية. 2021 ؛ 13 (6): 1987. يجب فحص مسار الدراسة ما إذا كان مكملات فيتامين (د) تنظم الروابط 1 (PD-L1) لوفاة الخلايا المبرمجة في المصل ، وبالتالي يمكن أن يغير وقت البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من سرطان الجهاز الهضمي (GI) تحليل ما بعد الموجه لدراسة Amaterasu في اليابان ، حيث
(Symbolbild/natur.wiki)

هذه المقالة جزء من نسختنا الخاصة أكتوبر 2021. قم بتنزيل الإصدار الكامل هنا.

المرجع

Morita M ، Okuyama M ، Akutsu T ، Ohdaira H ، Suzuki Y ، Urashima M. فيتامين (د) ، ينظم مكملات المصل بعد العملية الجراحية من PD-L1 في المرضى الذين يعانون من سرطان الجهاز الهضمي ويحسن البقاء على قيد الحياة في أعلى الخماسي من PD-L1: تحليل ما بعد محكم الشواهد. العناصر الغذائية . 2021 ؛ 13 (6): 1987.

هدف الدراسة

يجب فحص ما إذا كانت مكملات فيتامين (د) تنظم الروابط 1 (PD-L1) لموت الخلايا المبرمجة في المصل ، وبالتالي يمكن أن تغير وقت البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين يعانون من سرطان المعدة المعوية (GI)

مشروع

تحليل ما بعد المخصصة لدراسة Amaterasu في اليابان ، والتي كانت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية ، تسيطر عليها وهمي تم تنفيذها في مستشفى جامعي واحد

المشارك

قامت الدراسة بتجنيد المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 30 إلى 90 مع السرطان في المرحلة الأولى إلى الثالثة من الجهاز الهضمي من المريء إلى المستقيم الذي كان مرشحين جراحي. من بين 439 مريضًا مناسبًا ، تم رفض 15 مريضًا وتم استبعاد 7 بعد العملية. أغلق أطباء الاختبار جميع المرضى العشوائيين البالغ عددهم 417 (متوسط ​​العمر 66 عامًا ؛ الذكور 66 ٪ ؛ سرطان المريء من 10 ٪ ؛ سرطان المعدة 42 ٪) في التحليل لمقارنة آثار فيتامين (د> 3 المكمل الغذائي (2،000 أي) والعلاج الوهمي في الانتكاس و/أو الموت واحد بين 3: 2: 2 فبراير 2018.

شملت الدراسة مرضى سرطان المعدة (44 ٪ من المشاركين) ، II (26 ٪) أو III (30 ٪) الذين خضعوا لعملية علاجية مع استئصال الورم الكامل. تم تضمين فقط أولئك الذين لم يأخذوا فيتامين (د).

التدخل

قام أطباء الاختبار بصورة عشوائية للمرضى من أجل الحصول على كبسولات فيتامين (د) عن طريق الفم إضافي (2000 ie/day ؛ n = 251) أو الدواء الوهمي (ن = 166) من أول زيارة ما بعد الجراحة حتى نهاية الدراسة. يحتوي وهمي على زيت السمسم والجيلاتين (من الخنزير) والجليرين ، وكان الملحق النشط يحتوي على نفس المكونات بالإضافة إلى فيتامين د 3

معلمات الدراسة التي تم تقييمها

قام الباحثون بقياس مرآة PD-L1 بعد العملية الجراحية مع ELISA وقسموها إلى خمس (Q1-Q5). كانت عينات المصل متاحة من 396 (95.0 ٪) من المشاركين في الدراسة الأصليين. قام الباحثون بجمع عينات المصل لقياسات PD-L1 بعد العملية (23 يومًا ، المنطقة الرباعية (IQR): 13-43.5 يومًا) وقبل وقت قصير من بدء ملحق فيتامين د/وهمي. كما قاموا بقياس مستويات المصل PD L1 بعد عام واحد من بدء مكمل فيتامين د/وهمي.

كانت المجموعات الفرعية التي تم تحليلها مستويات المصل -25 (OH) D من 0 إلى أقل من 20 نانوغرام/مل ، 20 إلى 40 نانوغرام/مل وأكثر من 40 نانوغرام/مل. نظرًا لانخفاض حجم العينة للمجموعة ذات أعلى قيمة انطلاق ، اختبر الباحثون فقط التفاعلات بين المجموعات ذات قيمة الإخراج المنخفضة والمتوسطة على المصل -25 (OH) D.

قياسات النتيجة الأولية

كانت نقطة النهاية الأولية هي البقاء المتكرر ، الوقت حتى تكرار أو الموت. تم تأكيد نتيجة الانتكاس أو الوفاة من خلال الرعاية اللاحقة للمرضى الخارجيين. تم تمرير الوقت حتى الانتكاس أو الموت من وقت التوزيع العشوائي (أي من بداية الدراسة).

المعرفة المهمة

مكملات فيتامين (د) كبيرة ( p = 0.0008) زادت من مستويات المصل PD L1 في أدنى خُمس من PD-L1 (Q1 ؛ أي أولئك المرضى الذين بدأوا بأقل مستويات PD-L1) ، في حين أنه انخفض بشكل كبير ( p = 0.0001) PD-L1 خفضت مستويات PD-L1 في الخمس الأوسط من PD-L1 (Q2-Q4).

في أعلى خُمس (Q5) ، لوحظت تأثيرات كبيرة لمكملات فيتامين (د) مقارنة بالعلاج الوهمي على الوفاة (HR ، 0.34 ؛ 95 ٪ -KI ، 0.12-0.92) والانتكاس/الموت (HR ، 0.37 ؛ 95-KI ، 0.15–0.89). من المصل-PD-L1 ، في حين لم يتم ملاحظة تأثيرات كبيرة في Quintils الأخرى (P التفاعل التفاعل = 0.04 للانتكاس/الموت).

مكمل فيتامين (د) قلل بشكل كبير من الانتكاس و/أو خطر الوفاة بحوالي ثلثا في أعلى خُمس في المصل PD-L1.

الآثار المترتبة على الممارسة

كان العلاج المناعي للسرطان مجالًا بحثًا سريع التقدم في السنوات العشر الماضية ، مع مثبط نقطة التفتيش الأولى ، Ipilimumab ، الذي تمت الموافقة عليه في عام 2011 من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج سرطان الجلد. تمت الموافقة عليها مع سرطان الجلد المتقدم أو غير صالح للتشغيل. 2 من عام 2021 ، ربما تكون مثبطات نقطة التفتيش هي المعدلات المناعية الأكثر شهرة وربما الأكثر نجاحًا والتي تم تطويرها حتى الآن ، وقد أحدثت ثورة في علم الأورام من خلال تحسين نتائج وبقاء العديد من مرضى السرطان. وسعت مثبطات نقطة التفتيش فهمنا لتعقيد الوظيفة المناعية ، خاصة فيما يتعلق بالخلايا السرطانية. تعد مسارات نقطة التفتيش المثبطة لجهاز المناعة لدينا أمرًا بالغ الأهمية لضمان الحفاظ على التسامح الذاتي (ومنع المناعة الذاتية). ومع ذلك ، فإننا نعلم الآن أن مسارات إشارة نقطة التفتيش Tumore تستخدم للهروب من الكشف من خلال الجهاز المناعي. 4

يبدو من المستحسن مواصلة اختبار مرآة مصل 25 (OH) D لجميع مرضى السرطان وجلب العيب إلى منطقة صحية.

أثناء الاستجابة المناعية الصحية ، يعمل بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1) على منع الاستجابات المناعية وتعزيز التغلب الذاتي من خلال تنظيم نشاط الخلايا التائية. وبالمثل ، فإن دوري موت الخلايا المبرمج 1 (PD-L1) هو بروتين غشاء عبر الغشاء يمثل عاملًا مثبطًا للعملة المعدنية في الاستجابة المناعية وهو مسؤول عن تقليل نشاط الخلايا الإيجابية PD-1 وتحريض موت الخلايا المبرمج.

نعلم الآن أن مسار إشارة PD-1/PD-L1 يتحكم في بدء التحمل المناعي وصيانته داخل البيئة الصغيرة للورم. 5 بالإضافة إلى الخلايا المناعية المنشطة ، يتم التعبير عن PD-1 بشدة أيضًا على الخلايا التائية الخاصة بالورم. الخلايا التائية والخلايا B ، والخلايا الجذعية وبعض الخلايا الظهارية المعبر عنها ، وخاصة في ظل الظروف الالتهابية. 7 بالإضافة إلى ذلك ، يتم التعبير عن PD-L1 بواسطة الخلايا السرطانية باعتبارها "آلية مناعة تكيفية" من أجل تجنب التفاعلات المضادة للأورام وتفعيل مسارات الإشارة للانتشار والبقاء على قيد الحياة. يشارك PD-L1 أيضًا في تطور الورم اللاحق.

أظهر التحليل التلوي الحالي مع ما مجموعه 21 دراسة أن زيادة مستويات PD-L1 في المصل كانت مصحوبة ببقاء ضعيف لمرضى السرطان. 10 على وجه الخصوص ، تبين أن قيمة PD-L1 العليا بعد الجراحة ، ولكن ليس ما قبل الجراحة PD-L1 في البلازما بالإضافة إلى exosomal PD-L1 مع بقاء سيء في المرضى يرتبط. 11 تم إعداد النظرية أنه بالإضافة إلى مثبطات نقطة التفتيش ، يمكن أن يكون الحد من مستويات المصل PD L1 بعد العملية استراتيجية لتحسين بقاء مرضى السرطان.

تم فحص انتقال إشارة فيتامين (د) بشكل متزايد لدوره في تحفيز المناعة الفطرية وقمع التفاعلات الالتهابية. هرموني 1،25-ثنائي هيدروكسيفيتامين D (1.25D) هو محث على تحريض النسخ المباشر للجينات البشرية التي ترميز PD-L1 و PD-L2 عبر مستقبلات فيتامين (د) (VDR). Quintil (Q1 ؛ المرضى الذين يعانون من أدنى قيم قيمة الإخراج PD-L1). في المقابل ، قللت مكملات فيتامين (د) من مستويات المصل PD L1 في أعلى خُمس (Q5). وهكذا ، يبدو أن فيتامين (د) بمثابة معدّل للتفاعل البيولوجي عن طريق زيادة لزيادة مصل PD-L1 عندما تكون مستويات المصل PD L1 منخفضة ومصل PD-L1 عندما تكون مستويات المصل PD L1 مرتفعة. 13

في هذه الدراسة ، قللت مكملات فيتامين (د) مقارنةً بالعلاج الوهمي من خطر الوفاة أو الوفاة أو الوفاة بشكل ملحوظ إلى حوالي الثلث في أعلى خُمس (Q5) من Serum PD-L1 ، ولكن ليس للكتابة الأخرى (أي Q1-Q4 من مستوى PD-L1). وجد المؤلفون أن مكملات فيتامين (د) تقلل بشكل أساسي من خطر الوفاة الكاملة ، ووضع الفرضية التي ظهرت على الأقل جزئيًا عن طريق تحسين المناعة المضادة للسرطان وربما من خلال تنظيم مستوى المصل PD L1 من خلال أنسجة السرطان.

تم فحص العلاقة بين فيتامين (د) والسرطان لسنوات عديدة ، وكانت البيانات إيجابية مؤقتًا وتناقضًا مؤقتًا ومتناسقًا مؤقتًا دون اتصال. 14 من نتائج هذه الدراسات وغيرها ، يوضح أن هناك تفاعلًا كبيرًا بين فيتامين (د) والتعبير الوراثي لـ PD-L1 وأنه مطلوب مزيد من البحث لدراسة المعلمات الدقيقة لهذه العلاقة قبل أن تخلق استراتيجيات سريرية محددة. ومع ذلك ، يبدو من المستحسن مواصلة اختبار مرآة مصل 25 (OH) D لجميع مرضى السرطان وجلب العيب في منطقة صحية.

تجدر الإشارة إلى أن نتائج هذه الدراسة قد تكون قابلة للتحويل إلى مجموعات أخرى من المرضى. هناك العديد من القيود في هذه الدراسة: أجريت الدراسة في اليابان وجميع المرضى من أصل آسيوي ؛ سرطان المريء كانت سرطان الخلايا الحرشفية. وحدوث سرطان المعدة مرتفع نسبيا مقارنة مع السكان المرضى الآخرين.

  1. Cameron F ، Whiteside G ، Perry C. ipilimumab: الموافقة الأولى في جميع أنحاء العالم. المخدرات . 2011 ؛ 71 (8): 1093-1104.
  2. Gong J ، Chehrazi-Raffle A ، Reddi S ، Salgia R. تطوير مثبطات PD-1 و PD-L1 كشكل من أشكال العلاج المناعي للسرطان: نظرة عامة شاملة على دراسات القبول والاعتبارات المستقبلية. J سرطان المناعة . 2018 ؛ 6 (1): 8.
  3. Marin-eSvedo نعم ، Kimbrough EO ، Lou Y. الجيل القادم من مثبطات الفحص المناعي وما بعده. J Hematol Oncol . 2021 ؛ 14: 45.
  4. Pardoll DM. حصار نقاط التفتيش المناعية في العلاج المناعي للسرطان. Nat Rer Care . 2012 ؛ 12 (4): 252-264.
  5. Han Y ، Liu D ، L. PD-1/PD-L1-WEG: أبحاث السرطان الحالية. bin j cancer res . 2020 ؛ 10 (3): 727-742.
  6. أحمدزاده م ، جونسون لوس أنجلوس ، هيمسككرك ب ، وآخرون. الخلايا المستضد للورم CD8-T التي تتسلل إلى الورم يعبر عن مستويات عالية من PD 1 ويعانق وظيفيًا. الدم . 2009 ؛ 114 (8): 1537-1544.
  7. Sharpe AH ، Wherry EJ ، Ahmed R ، Freeman GJ. وظيفة موت الخلية المبرمجة 1 وروابطها في تنظيم المناعة الذاتية والعدوى. نات. Immunol . 2007 ؛ 8 (3): 239-245.
  8. Dong P ، Xiong Y ، Yue J ، Hanley SJB ، Watari H. Tumor-instrinsic PD-11 تشير في بدء السرطان والتنمية والعلاج: ما وراء المناعة. Front-onk . 2018 ؛ 8: 386.
  9. Akinleye ، A ، Rasool Z. مثبطات نقطة التفتيش المناعية من PD-L1 كعلاج للسرطان. j hähematol onco l. 2019 ؛ 12: 92.
  10. li X ، Zheng Y ، Yue F. القيمة النذير للموت الخلوي المبرمج للذوبان (SPD-L1) لأنواع مختلفة من السرطان: تحليل تلوي. Ziel-Onk . 2021 ؛ 16 (1): 13-26.
  11. Li G ، Wang G ، Chi F ، et al. يتنبأ ارتفاع البلازما بعد العملية الجراحية EV PD-L1 ببقاء سيء في المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة. J سرطان المناعة . 2021 ؛ 9 (3): E002218.
  12. Dimitrov V ، Bautier M ، Boukhaled G ، et al. ينظم فيتامين (د) الهرموني تعبير البروتين السكري السطحي الخاص بالأنسجة PD-L1 و PD-L2 في البشر ، ولكن ليس مع الفئران. jbiolchem ​​. 2017 ؛ 292 (50): 20657-20668.
  13. Morita M ، Okuyama M ، Akutsu T ، Ohdaira H ، Suzuki Y ، Urashima M. فيتامين (د) ، ينظم مكملات مصل الدم بعد العملية الجراحية من PD-L1 في المرضى الذين يعانون من سرطان الجهاز الهضمي ويحسن البقاء على قيد الحياة في أعلى خفة من PD-L1: تحليل ما بعد التزيين الذي يتم التحكم فيه. العناصر الغذائية . 2021 ؛ 13 (6): 1987.
  14. التصوير بالرنين المغناطيسي الشاب ، Xiong Y. تأثير فيتامين (د) على خطر الإصابة بالسرطان والعلاج: لماذا التباين؟ الاتجاهات السرطان الدقة . 2018 ؛ 13: 43-53.