Doxycyklinbehandling för tidig bröstcancer

Den här artikeln är en del av 2019 års specialutgåva för onkologiJournal of naturopati. Läs hela numret här.

Relation

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Doxycyklin, en hämmare av mitokondriell biogenes, reducerar effektivt cancerstamceller (CSC) hos patienter med bröstcancer i tidigt stadium: en klinisk pilotstudie. (Länk borttagen). 2018;8:452.

Mål

Denna kliniska pilotstudie undersökte om kortvarig preoperativ behandling med doxycyklin minskade aktiviteten hos cancerstamceller (CSC) hos bröstcancerpatienter.

Deltagare

Totalt deltog 15 kvinnor med tidigt stadium av bröstcancer. Nio patienter fick doxycyklin i 14 dagar mellan bröstbiopsi och lumpektomi. Sex prover efter lumpektomi användes som kontroller (ingen behandling). Kontroller valdes från kvinnor som var väl matchade för ålder och kliniska egenskaper.

I doxycyklinbehandlingsgruppen varierade patientåldern vid diagnosen från 42 till 65 år, tumörstorleken varierade från 10 till 30 mm, och 7 av 9 patienter var östrogenreceptor (ER) positiva (ER+), med 6 av subtypen luminal A och en av subtypen luminal B. Sex av 9 patienter var grad 2 eller mellanliggande i Ki-67. Dessutom var 2 patienter av HER2(+) subtypen.

intervention

Kvinnorna fick oralt doxycyklin 200 mg per dag i 14 dagar före operationen, med en bröstbiopsi som baslinje.

Målparametrar

Testning utfördes på varje deltagares biopsi- och postresektionsprover, och jämförelser gjordes mellan mätningar för varje prov. Alla prover testades för kända biomarkörer för stamness (CD44, ALDH1); mitokondrier (TOMM20); cellproliferation (Ki-67, p27); apoptos (klyvd kaspas-3); och neoangiogenes (CD31). Förändringar från baslinje till efterbehandling utvärderades med MedCalc 12 (oparat t-test) och ANOVA.

Viktiga insikter

Post-doxycyklintumörprover visade en statistiskt signifikant minskning av stamnessmarkören CD44 (P<0,005) jämfört med tumörprover före doxycyklin. CD44-nivåerna minskade med 17,65 % till 66,67 % hos 8 av 9 doxycyklinbehandlade patienter. En patient visade en 15% ökning av CD44. Sammantaget motsvarar det en positiv svarsfrekvens på nästan 90 %. Liknande resultat erhölls för ALDH1, en annan markör för stamness.

Från tidpunkten för biopsi till resektion, var det inga förändringar i någon av de biomarkörer som uppmätts i kontrollgruppsproverna, så själva biopsien kommer sannolikt inte att ha någon effekt på mätningen av stamness.

Övningskonsekvenser

Cancerstamceller är kända för att ge resistens mot behandling och potentiellt ge upphov till själva tumören. Som Dawood och kollegor sammanfattade i en recension från 2014 om ämnet:

"Cancerstamceller har identifierats i ett antal solida tumörer, inklusive bröstcancer, hjärntumörer, lungcancer, tjocktarmscancer och melanom. Cancerstamceller har förmågan att förnya sig själva, producera avkomma som skiljer sig från dem själva, och använda gemensamma signalvägar. Cancerstamceller kan vara källan till alla tumörceller som finns i en elakartad läkemedelstumör som resistens mot den elakartade tumören. källan till celler som leder till avlägsna metastaser.”¹

För att förstå konsekvenserna av dessa resultat bör vi titta på några av det tidigare arbete som dessa forskare publicerade före denna studie.

2015 rapporterade Michael Lisanti att antibiotika som riktar sig mot mitokondrier kan utrota cancerstamceller i flera typer av cancer. Med andra ord är det möjligt att "behandla cancer som en infektionssjukdom."²De hade först undersökt cancerstamceller från flera tumörtyper och "identifierat en bevarad fenotypisk svaghet - ett strikt beroende av mitokondriell biogenes för klonal expansion och överlevnad av cancerstamceller."

Att helt enkelt lägga till C-vitamin och berberin under doxycyklinbehandling kan förstärka anticancereffekterna.

Deras analys visade att stamcellsmitokondrier kan vara stamcellers akilleshäl. Medvetna om att flera klasser av antibiotika hämmar mitokondriell biogenes, identifierade de sedan en lista över läkemedel som kunde utrota cancerstamceller i 12 olika cancercellinjer och över 8 olika tumörtyper (d.v.s. bröst, duktalt karcinom in situ, äggstock, prostata, lunga, bukspottkörtel, melanom, glioblastom).²Samma år identifierade dessa forskare doxycyklin som det valda läkemedlet för att inrikta sig på cancerstamcellsmitokondrier.³

US Food and Drug Administration godkände först doxycyklin som ett bredspektrumantibiotikum 1967. Standarddosen är 200 mg/dag. Kom ihåg att i en evolutionär mening är mitokondrier ättlingar till bakterier och förblir känsliga för de antibiotika som är vanligare för att hämma bakterietillväxt.⁴

Doxycyklin används redan för att behandla infektioner hos cancerpatienter, och det finns fallrapporter om oväntade remissioner, särskilt vid lymfom.^5.6

I april 2017, Zhang et al. effekten av doxycyklin för att hämma övergångsstegen av stamcellsfenotyper till bröstcancer.⁷

I juni 2017 tog denna forskning en vändning som många av oss kommer att tycka är fascinerande: Lisantis grupp rapporterade att effekterna av doxycyklin är optimerade i kombination med C-vitamin och berberin in vitro. (Bröstcancerpatienterna i studien som granskas här fick endast doxycyklin. Vitamin C och berberin ingick inte i studieprotokollet.) Doxycyklin är så effektivt att undertrycka cancerstamcellspopulationer att det skapar ett högt selektionstryck som synkroniserar den överlevande cancercellpopulationen med en övervägande glykolytisk fenotyp, vilket resulterar i metabolisk inflexibilitet. De identifierade 2 naturliga produkter (dvs. vitamin C, berberin) och 6 kliniskt godkända läkemedel (dvs. atovakvon, irinotekan, sorafenib, niklosamid, klorokin, stiripentol) som riktar sig till den doxycyklinresistenta CSC-populationen. Denna kombinationsstrategi eliminerar överlevande cancerstamceller, som forskarna säger ger "en enkel pragmatisk lösning på den möjliga utvecklingen av doxycyklinresistens i cancerceller."⁸Detta tidigare in vitro-arbete antydde att doxycyklin inte bara hämmar CSC utan kan fungera bäst i kombination med medel som utnyttjar metabolisk oflexibilitet, såsom vitamin C och berberin.⁸

I ljuset av dessa tidigare publikationer har den lilla kliniska prövningen som diskuteras i denna recension publicerats. Denna pilotstudie tyder på att doxycyklin i vanliga doser kan minska "påfrestningarna" av tumörer hos kvinnor med bröstcancer.

Dessa resultat tyder på, men bevisar inte, effektivitet. Den observerade signifikanta minskningen av stamness är inte bevis för att doxycyklin minskar risken för återfall eller långsam progression av avancerad cancer i den verkliga världen. Med tanke på säkerhetsprofilen för doxycyklin är det dock frestande att använda denna behandlingsstrategi innan definitiva bevis publiceras. Notera att en publikation från april 2019 föreslog att tillägg av azitromycin ytterligare kan förbättra effektiviteten av en kombination av doxycyklin och C-vitamin.⁹

Dessa publikationer antyder några uppenbara konsekvenser. Patienter tar då och då doxycyklin för att behandla infektioner. Detta kan vara en användbar möjlighet. Att helt enkelt lägga till C-vitamin och berberin under doxycyklinbehandling kan förstärka anticancereffekterna. Det finns inga publicerade bevis för att detta minskar risken för cancer eller återfall, men kan det göra skada?

Sådan profylax kan vara särskilt användbar hos patienter som tidigare behandlats för cancer vars återfall vi tror orsakas av cancerstamceller. Glioblastom och äggstockscancer kommer att tänka på.

Under de senaste åren har vissa utövare främjat behandlingsstrategier som är raka motsatsen till Lisantis tillvägagångssätt. Tanken är att mitokondriell skada är ansvarig för cancerprogression och därför bör kosttillskott som väljs för att reparera mitokondriella skador vara fördelaktiga.¹⁰Dessa två tillvägagångssätt är så direkt motsatta att man med rätta kan anta att båda idéerna inte kan vara sanna. Det är möjligt att förebyggande av cancer involverar bevarande av mitokondrier, medan förekomsten av etablerad cancer bör ses som ett distinkt annorlunda tillstånd för cellerna och deras mitokondrier.¹¹

En artikel från augusti 2019 identifierade oxidativ fosforylering i sig som ett potentiellt terapeutiskt mål för cancerterapi.¹²

Baserat på publicerade bevis som finns tillgängliga vid denna tidpunkt, är Lisantis argument för att inrikta sig på mitokondriell biogenes övertygande när cancerstamceller är närvarande. Det är säkert bättre bevisat än något förslag att näring och främjande av mitokondriell biogenes är fördelaktigt, även om det senare verkar mer filosofiskt kongruentjämfört med medicatrix naturae.