Zdravljenje zgodnjega raka dojke z doksiciklinom

Ta članek je del posebne številke onkologije 2019Revija za naturopatijo. Celotno številko preberite tukaj.

Razmerje

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Doksiciklin, zaviralec mitohondrijske biogeneze, učinkovito zmanjša matične celice raka (CSC) pri bolnicah z rakom dojke v zgodnji fazi: pilotna klinična študija. (Povezava odstranjena). 2018; 8: 452.

Cilj

To pilotno klinično preskušanje je preučevalo, ali je kratkotrajno predoperativno zdravljenje z doksiciklinom zmanjšalo aktivnost matičnih celic raka (CSC) pri bolnicah z rakom dojke.

Udeleženec

Skupaj je sodelovalo 15 žensk z zgodnjim stadijem raka dojke. Devet bolnic je prejemalo doksiciklin 14 dni med biopsijo dojke in lumpektomijo. Šest vzorcev po lumpektomiji je bilo uporabljenih kot kontrola (brez zdravljenja). Kontrole so bile izbrane med ženskami, ki so se dobro ujemale glede na starost in klinične značilnosti.

V skupini, zdravljeni z doksiciklinom, je bila starost bolnic ob diagnozi od 42 do 65 let, velikost tumorja je bila od 10 do 30 mm in 7 od 9 bolnic je bilo pozitivnih na estrogenske receptorje (ER+), od tega 6 luminalnega podtipa A in enega luminalnega podtipa B. Šest od 9 bolnikov je imelo stopnjo 2 ali vmesno pri Ki-67. Poleg tega sta bila 2 bolnika podtipa HER2(+).

intervencija

Ženske so prejemale peroralni doksiciklin 200 mg na dan 14 dni pred operacijo, pri čemer so kot izhodišče uporabile biopsijo dojke.

Ciljni parametri

Testiranje je bilo opravljeno na vzorcih biopsije in poresekcijskih vzorcev vsakega udeleženca, narejene pa so bile tudi primerjave med meritvami za vsak vzorec. Vsi vzorci so bili testirani na znane biomarkerje stebla (CD44, ALDH1); mitohondrije (TOMM20); celična proliferacija (Ki-67, p27); apoptoza (razcepljena kaspaza-3); in neoangiogeneza (CD31). Spremembe od izhodišča do stanja po zdravljenju so bile ocenjene z uporabo MedCalc 12 (neparni t test) in ANOVA.

Ključni vpogledi

Vzorci tumorjev po uporabi doksiciklina so pokazali statistično značilno zmanjšanje markerja stebla CD44 (p<0,005) v primerjavi z vzorci tumorjev pred doksiciklinom. Ravni CD44 so se zmanjšale za 17,65 % na 66,67 % pri 8 od 9 bolnikov, zdravljenih z doksiciklinom. En bolnik je pokazal 15-odstotno povečanje CD44. Na splošno to ustreza skoraj 90-odstotni pozitivni stopnji odziva. Podobni rezultati so bili pridobljeni za ALDH1, še en marker stebla.

Od časa biopsije do resekcije ni bilo nobenih sprememb v nobenem od biomarkerjev, izmerjenih v vzorcih kontrolne skupine, zato ni verjetno, da bi sama biopsija imela kakršen koli učinek na merjenje stebla.

Posledice prakse

Znano je, da matične celice raka dajejo odpornost na zdravljenje in potencialno povzročijo sam tumor. Kot so Dawood in sodelavci povzeli v pregledu iz leta 2014 na to temo:

"Matične celice raka so bile identificirane v številnih solidnih tumorjih, vključno z rakom dojke, možganskimi tumorji, pljučnim rakom, rakom debelega črevesa in melanomom. Matične celice raka se lahko obnavljajo, proizvajajo potomce, ki so drugačni od samih, in uporabljajo skupne signalne poti. Matične celice raka so lahko vir vseh tumorskih celic, prisotnih v malignem tumorju, razlog za odpornost na kemoterapijo, ki se uporablja za zdravljenje malignega tumorja, in vir celic, ki vodijo do oddaljene metastaze."¹

Da bi razumeli posledice teh rezultatov, bi morali pogledati nekaj prejšnjih del, ki so jih ti raziskovalci objavili pred to študijo.

Leta 2015 je Michael Lisanti poročal, da lahko antibiotiki, ki ciljajo na mitohondrije, izkoreninijo matične celice raka pri več vrstah raka. Z drugimi besedami, možno je »zdraviti raka kot nalezljivo bolezen«.²Najprej so pregledali izvorne celice raka iz več vrst tumorjev in "ugotovili ohranjeno fenotipsko šibkost - strogo odvisnost od mitohondrijske biogeneze za klonsko širjenje in preživetje izvornih celic raka."

Preprosto dodajanje vitamina C in berberina med zdravljenjem z doksiciklinom bi lahko povečalo učinke proti raku.

Njihova analiza je pokazala, da bi lahko bili mitohondriji matičnih celic Ahilova peta izvornih celic. Ker se zavedajo, da več razredov antibiotikov zavira mitohondrijsko biogenezo, so nato identificirali seznam zdravil, ki bi lahko izkoreninila matične celice raka v 12 različnih rakavih celičnih linijah in v 8 različnih tipih tumorjev (tj. dojke, duktalni karcinom in situ, jajčnik, prostata, pljuča, trebušna slinavka, melanom, glioblastom).²Istega leta so ti raziskovalci opredelili doksiciklin kot zdravilo izbire za ciljanje na mitohondrije matičnih celic raka.³

Ameriška uprava za hrano in zdravila je leta 1967 prvič odobrila doksiciklin kot antibiotik širokega spektra. Standardni odmerek je 200 mg/dan. Ne pozabite, da so mitohondriji v evolucijskem smislu potomci bakterij in ostajajo občutljivi na antibiotike, ki se pogosteje uporabljajo za zaviranje rasti bakterij.⁴

Doksiciklin se že uporablja za zdravljenje okužb pri bolnikih z rakom, obstajajo pa tudi primeri nepričakovanih remisij, zlasti pri limfomih.^5.6

Aprila 2017 sta Zhang et al. učinek doksiciklina pri zaviranju stopenj prehoda fenotipov matičnih celic v rak dojke.⁷

Junija 2017 je ta raziskava naredila preobrat, ki se bo mnogim od nas zdel fascinanten: Lisantisova skupina je poročala, da so učinki doksiciklina optimizirani v kombinaciji z vitaminom C in berberinom in vitro. (Bolniki z rakom dojke v tukaj pregledani študiji so prejeli samo doksiciklin. Vitamin C in berberin nista bila vključena v protokol študije.) Doksiciklin je tako učinkovit pri zatiranju populacij rakavih matičnih celic, da ustvarja visok selekcijski pritisk, ki sinhronizira preživelo populacijo rakavih celic s pretežno glikolitičnim fenotipom, kar ima za posledico presnovno nefleksibilnost. Identificirali so 2 naravna izdelka (tj. vitamin C, berberin) in 6 klinično odobrenih zdravil (tj. atovakon, irinotekan, sorafenib, niklosamid, klorokin, stiripentol), ki so namenjena populaciji CSC, odporni na doksiciklin. Ta kombinirana strategija odpravlja preživele matične celice raka, kar po mnenju raziskovalcev zagotavlja "preprosto pragmatično rešitev za možen razvoj odpornosti proti doksiciklinu v rakavih celicah."⁸To prejšnje in vitro delo je pokazalo, da doksiciklin ne le zavira CSC, ampak lahko najbolje deluje v kombinaciji z sredstvi, ki izkoriščajo presnovno nefleksibilnost, kot sta vitamin C in berberin.⁸

V luči teh prejšnjih objav je bilo objavljeno majhno klinično preskušanje, obravnavano v tem pregledu. Ta pilotna študija kaže, da lahko doksiciklin v običajno predpisanih odmerkih zmanjša "obremenitve" tumorjev pri ženskah z rakom dojke.

Ti rezultati nakazujejo, vendar ne dokazujejo učinkovitosti. Opaženo občutno zmanjšanje nerodnosti ni dokaz, da doksiciklin zmanjša tveganje za ponovitev ali počasno napredovanje napredovalega raka v resničnem svetu. Vendar pa je glede na varnostni profil doksiciklina skušnjava uporabiti to strategijo zdravljenja, preden so objavljeni dokončni dokazi. Opozoriti je treba, da je publikacija iz aprila 2019 predlagala, da bi dodatek azitromicina lahko dodatno izboljšal učinkovitost kombinacije doksiciklina in vitamina C.⁹

Te publikacije nakazujejo nekaj očitnih posledic. Bolniki občasno jemljejo doksiciklin za zdravljenje okužb. To bi lahko bila koristna priložnost. Preprosto dodajanje vitamina C in berberina med zdravljenjem z doksiciklinom bi lahko povečalo učinke proti raku. Ni objavljenih dokazov, da to zmanjšuje tveganje za nastanek raka ali njegovo ponovitev, a bi lahko škodovalo?

Takšna profilaksa bi lahko bila še posebej uporabna pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni zaradi raka, katerih ponovitve po našem mnenju povzročajo matične celice raka. Na misel prideta glioblastom in rak jajčnikov.

V zadnjih letih so nekateri zdravniki promovirali strategije zdravljenja, ki so ravno nasprotne Lisantijevemu pristopu. Razmišljanje je, da je poškodba mitohondrijev odgovorna za napredovanje raka, zato bi morali biti dodatki, izbrani za popravilo poškodb mitohondrijev, koristni.¹⁰Ta dva pristopa sta tako neposredno nasprotna drug drugemu, da bi lahko upravičeno domnevali, da obe zamisli ne moreta biti resnični. Možno je, da preprečevanje raka vključuje ohranjanje mitohondrijev, medtem ko je treba prisotnost ugotovljenega raka obravnavati kot izrazito drugačno stanje za celice in njihove mitohondrije.¹¹

Članek iz avgusta 2019 je opredelil samo oksidativno fosforilacijo kot potencialno terapevtsko tarčo za zdravljenje raka.¹²

Na podlagi objavljenih dokazov, ki so trenutno na voljo, je Lisantijev argument za ciljanje mitohondrijske biogeneze prepričljiv, ko so matične celice raka prisotne. Vsekakor je bolje dokazano kot katera koli domneva, da sta prehrana in spodbujanje mitohondrijske biogeneze koristna, čeprav se zdi slednja bolj filozofsko skladnav primerjavi z medicatrix naturae.