Liečba doxycyklínom pre včasnú rakovinu prsníka

Tento článok je súčasťou špeciálneho onkologického vydania 2019Časopis naturopatie. Prečítajte si celé číslo tu.

Vzťah

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, a kol. Doxycyklín, inhibítor mitochondriálnej biogenézy, účinne znižuje rakovinové kmeňové bunky (CSC) u pacientov s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu: pilotná klinická štúdia. (Odkaz odstránený). 2018;8:452.

Cieľ

Táto pilotná klinická štúdia skúmala, či krátkodobá predoperačná liečba doxycyklínom znížila aktivitu rakovinových kmeňových buniek (CSC) u pacientov s rakovinou prsníka.

Účastník

Celkovo sa zúčastnilo 15 žien s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu. Deväť pacientok dostávalo doxycyklín počas 14 dní medzi biopsiou prsníka a lumpektómiou. Ako kontroly sa použilo šesť vzoriek po lumpektómii (bez liečby). Kontroly boli vybrané zo žien, ktoré dobre zodpovedali veku a klinickým charakteristikám.

V skupine liečenej doxycyklínom sa vek pacientok pri diagnóze pohyboval od 42 do 65 rokov, veľkosť nádoru sa pohybovala od 10 do 30 mm a 7 z 9 pacientov bolo pozitívnych na estrogénový receptor (ER) (ER+), pričom 6 malo luminálny A podtyp a jeden luminálny B podtyp. Šesť z 9 pacientov malo stupeň 2 alebo stredný stupeň v Ki-67. Okrem toho 2 pacienti boli podtypu HER2(+).

zásah

Ženy dostávali perorálne 200 mg doxycyklínu denne počas 14 dní pred operáciou, pričom ako východiskovú hodnotu použili biopsiu prsníka.

Cieľové parametre

Testovanie sa uskutočnilo na vzorkách biopsie a postresekcie každého účastníka a vykonali sa porovnania medzi meraniami pre každú vzorku. Všetky vzorky boli testované na známe biomarkery kmeňa (CD44, ALDH1); mitochondrie (TOMM20); bunková proliferácia (Ki-67, p27); apoptóza (štiepená kaspáza-3); a neoangiogenéza (CD31). Zmeny od základnej línie po postliečbu sa hodnotili pomocou MedCalc 12 (nepárový t test) a ANOVA.

Kľúčové poznatky

Vzorky postdoxycyklínových nádorov vykazovali štatisticky významný pokles kmeňového markera CD44 (P<0,005) v porovnaní so vzorkami nádorov pred doxycyklínom. Hladiny CD44 sa znížili o 17,65 % až 66,67 % u 8 z 9 pacientov liečených doxycyklínom. Jeden pacient vykazoval 15% nárast CD44. Celkovo to zodpovedá pozitívnej odpovedi takmer 90 %. Podobné výsledky sa získali pre ALDH1, ďalší marker kmeňa.

Od času biopsie po resekciu nenastali žiadne zmeny v žiadnom z biomarkerov nameraných vo vzorkách kontrolnej skupiny, takže samotná biopsia pravdepodobne nebude mať žiadny vplyv na meranie kmeňa.

Praktické dôsledky

Je známe, že rakovinové kmeňové bunky poskytujú rezistenciu voči liečbe a potenciálne vedú k vzniku samotného nádoru. Ako Dawood a kolegovia zhrnuli v recenzii z roku 2014 na túto tému:

"Rakovinové kmeňové bunky boli identifikované v množstve solídnych nádorov, vrátane rakoviny prsníka, mozgových nádorov, rakoviny pľúc, rakoviny hrubého čreva a melanómu. Rakovinové kmeňové bunky majú schopnosť samy sa obnovovať, produkovať potomstvo, ktoré je odlišné od nich samých, a využívať bežné signálne dráhy. Rakovinové kmeňové bunky môžu byť zdrojom všetkých nádorových buniek prítomných v malígnom nádore, ktorý je zdrojom rezistencie na chemoterapiu a je zdrojom rezistencie voči chemoterapii. metastázy."¹

Aby sme pochopili dôsledky týchto výsledkov, mali by sme sa pozrieť na niektoré predchádzajúce práce, ktoré títo výskumníci publikovali pred touto štúdiou.

V roku 2015 Michael Lisanti uviedol, že antibiotiká, ktoré sa zameriavajú na mitochondrie, môžu eradikovať rakovinové kmeňové bunky pri niekoľkých typoch rakoviny. Inými slovami, je možné „liečiť rakovinu ako infekčnú chorobu“.²Najprv skúmali rakovinové kmeňové bunky z viacerých typov nádorov a "identifikovali zachovanú fenotypovú slabosť - prísnu závislosť od mitochondriálnej biogenézy pre klonálnu expanziu a prežitie rakovinových kmeňových buniek."

Jednoduché pridanie vitamínu C a berberínu počas liečby doxycyklínom môže zvýšiť protirakovinové účinky.

Ich analýza odhalila, že mitochondrie kmeňových buniek by mohli byť Achillovou pätou kmeňových buniek. Uvedomili si, že niekoľko tried antibiotík inhibuje mitochondriálnu biogenézu, ďalej identifikovali zoznam liekov, ktoré by mohli eradikovať rakovinové kmeňové bunky v 12 rôznych rakovinových bunkových líniách a v 8 rôznych typoch nádorov (t. j. prsníka, duktálny karcinóm in situ, vaječníky, prostata, pľúca, pankreas, melanóm, glioblastóm).²V tom istom roku títo výskumníci identifikovali doxycyklín ako liek voľby na zacielenie na mitochondrie rakovinových kmeňových buniek.³

Americký úrad pre potraviny a liečivá prvýkrát schválil doxycyklín ako širokospektrálne antibiotikum v roku 1967. Štandardná dávka je 200 mg/deň. Pamätajte, že v evolučnom zmysle sú mitochondrie potomkami baktérií a zostávajú citlivé na antibiotiká, ktoré sa častejšie používajú na inhibíciu rastu baktérií.⁴

Doxycyklín sa už používa na liečbu infekcií u pacientov s rakovinou a existujú prípady neočakávaných remisií, najmä pri lymfómoch.^5.6

V apríli 2017 Zhang a spol. účinok doxycyklínu pri inhibícii krokov prechodu fenotypov kmeňových buniek na rakovinu prsníka.⁷

V júni 2017 tento výskum nabral obrat, ktorý mnohých z nás bude fascinovať: Lisantisova skupina oznámila, že účinky doxycyklínu sú optimalizované v kombinácii s vitamínom C a berberínom in vitro. (Pacientky s rakovinou prsníka v skúmanej štúdii dostávali iba doxycyklín. Vitamín C a berberín neboli zahrnuté v protokole štúdie.) Doxycyklín je taký účinný pri potláčaní populácií rakovinových kmeňových buniek, že vytvára vysoký selekčný tlak, ktorý synchronizuje prežívajúcu populáciu rakovinových buniek s prevažne glykolytickým fenotypom, čo vedie k metabolickej nepružnosti. Identifikovali 2 prírodné produkty (tj vitamín C, berberín) a 6 klinicky schválených liekov (tj atovakvón, irinotekan, sorafenib, niklosamid, chlorochín, stiripentol), ktoré sú zamerané na populáciu CSC rezistentnú na doxycyklín. Táto kombinovaná stratégia eliminuje prežívajúce rakovinové kmeňové bunky, čo podľa vedcov poskytuje „jednoduché pragmatické riešenie možného rozvoja rezistencie na doxycyklín v rakovinových bunkách“.⁸Táto predchádzajúca práca in vitro naznačila, že doxycyklín nielen inhibuje CSC, ale môže fungovať najlepšie v kombinácii s látkami, ktoré využívajú metabolickú nepružnosť, ako je vitamín C a berberín.⁸

Vo svetle týchto predchádzajúcich publikácií bola uverejnená malá klinická štúdia diskutovaná v tomto prehľade. Táto pilotná štúdia naznačuje, že doxycyklín v bežne predpisovaných dávkach môže znížiť „kmene“ nádorov u žien s rakovinou prsníka.

Tieto výsledky naznačujú, ale nedokazujú účinnosť. Pozorovaný významný pokles kmeňovosti nie je dôkazom toho, že doxycyklín znižuje riziko recidívy alebo pomalej progresie pokročilej rakoviny v reálnom svete. Vzhľadom na bezpečnostný profil doxycyklínu je však lákavé použiť túto liečebnú stratégiu pred zverejnením definitívneho dôkazu. Je potrebné poznamenať, že publikácia z apríla 2019 naznačila, že pridanie azitromycínu by mohlo ďalej zlepšiť účinnosť kombinácie doxycyklínu a vitamínu C.⁹

Tieto publikácie naznačujú niektoré zrejmé dôsledky. Pacienti príležitostne užívajú doxycyklín na liečbu infekcií. Môže to byť užitočná príležitosť. Jednoduché pridanie vitamínu C a berberínu počas liečby doxycyklínom môže zvýšiť protirakovinové účinky. Neexistujú žiadne publikované dôkazy o tom, že by to znížilo riziko rakoviny alebo jej recidívy, ale mohlo by to poškodiť?

Takáto profylaxia by mohla byť obzvlášť užitočná u pacientov, ktorí boli predtým liečení na rakovinu, ktorej recidívy sú podľa nás spôsobené rakovinovými kmeňovými bunkami. Do úvahy prichádza glioblastóm a rakovina vaječníkov.

V posledných rokoch niektorí praktizujúci presadzovali liečebné stratégie, ktoré sú presným opakom Lisantiho prístupu. Myšlienka je taká, že poškodenie mitochondrií je zodpovedné za progresiu rakoviny, a preto by doplnky vybrané na opravu poškodenia mitochondrií mali byť prospešné.¹⁰Tieto dva prístupy sú tak priamo proti sebe, že by sa dalo právom predpokladať, že obe myšlienky nemôžu byť pravdivé. Je možné, že prevencia rakoviny zahŕňa zachovanie mitochondrií, zatiaľ čo prítomnosť potvrdenej rakoviny by sa mala považovať za výrazne odlišný stav buniek a ich mitochondrií.¹¹

Článok z augusta 2019 identifikoval samotnú oxidatívnu fosforyláciu ako potenciálny terapeutický cieľ liečby rakoviny.¹²

Na základe publikovaných dôkazov dostupných v súčasnosti je Lisantiho argument pre zacielenie mitochondriálnej biogenézy presvedčivý, keď sú prítomné rakovinové kmeňové bunky. Je určite lepšie dokázané ako akýkoľvek návrh, že výživa a podpora mitochondriálnej biogenézy je prospešná, aj keď sa zdá byť filozoficky zhodnejšia.v porovnaní s medicatrix naturae.