Tratamentul cu doxiciclină pentru cancerul mamar timpuriu

Acest articol face parte din numărul special de oncologie din 2019Jurnal de naturopatie. Citiți numărul complet aici.

Raport

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Doxiciclina, un inhibitor al biogenezei mitocondriale, reduce în mod eficient celulele stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient: un studiu clinic pilot. (Link a fost eliminat). 2018;8:452.

Obiectiv

Acest studiu clinic pilot a examinat dacă tratamentul preoperator pe termen scurt cu doxiciclină a redus activitatea celulelor stem canceroase (CSC) la pacienții cu cancer de sân.

Participant

Au participat un total de 15 femei cu cancer de sân în stadiu incipient. Nouă paciente au primit doxiciclină timp de 14 zile între biopsie mamară și tumorectomie. Șase probe post-lumpectomie au fost utilizate ca martori (fără tratament). Martorii au fost selectați de la femei bine potrivite pentru vârstă și caracteristicile clinice.

În grupul de tratament cu doxiciclină, vârsta pacientului la diagnostic a variat între 42 și 65 de ani, dimensiunea tumorii a variat de la 10 la 30 mm, iar 7 din 9 pacienți au fost receptori de estrogen (ER) pozitivi (ER+), cu 6 din subtipul luminal A și unul din subtipul luminal B. Șase din 9 pacienți au fost de gradul 2 sau intermediar în Ki-67. În plus, 2 pacienți au fost de subtip HER2(+).

intervenţie

Femeile au primit doxiciclină orală 200 mg pe zi timp de 14 zile înainte de operație, folosind o biopsie de sân ca punct de referință.

Parametrii țintă

Testarea a fost efectuată pe probele de biopsie și postrezecție ale fiecărui participant și s-au făcut comparații între măsurători pentru fiecare probă. Toate probele au fost testate pentru biomarkeri cunoscuți ai tulpinii (CD44, ALDH1); mitocondrii (TOMM20); proliferarea celulară (Ki-67, p27); apoptoză (caspaza-3 scindată); și neoangiogeneza (CD31). Modificările de la momentul inițial la post-tratament au fost evaluate utilizând MedCalc 12 (test t nepereche) și ANOVA.

Informații cheie

Probele de tumoră post-doxiciclină au arătat o scădere semnificativă statistic a markerului de stemness CD44 (P<0,005) comparativ cu probele tumorale înainte de doxiciclină. Nivelurile CD44 au fost reduse cu 17,65% până la 66,67% la 8 din 9 pacienți tratați cu doxiciclină. Un pacient a prezentat o creștere cu 15% a CD44. În general, aceasta corespunde unei rate de răspuns pozitiv de aproape 90%. Rezultate similare au fost obținute pentru ALDH1, un alt marker al tulpinii.

Din momentul biopsiei până la rezecție, nu au existat modificări în niciunul dintre biomarkerii măsurați în probele grupului de control, astfel încât este puțin probabil ca biopsia în sine să aibă vreun efect asupra măsurării tulpinii.

Implicații în practică

Se știe că celulele stem canceroase conferă rezistență la tratament și pot da naștere tumorii în sine. După cum Dawood și colegii au rezumat într-o recenzie din 2014 pe această temă:

„Celulele stem canceroase au fost identificate într-o serie de tumori solide, inclusiv cancerul de sân, tumorile cerebrale, cancerul pulmonar, cancerul de colon și melanomul. Celulele stem canceroase au capacitatea de a se reînnoi, de a produce descendență diferită de ele și de a folosi căi de semnalizare comune. Celulele stem de cancer pot fi sursa tuturor celulelor tumorale prezente într-o tumoare malignă, motivul pentru rezistența celulelor tumorale maligne, motivul pentru tratamentul chimioterapiei maligne. care duc la distanta metastaze.”¹

Pentru a înțelege implicațiile acestor rezultate, ar trebui să ne uităm la unele dintre lucrările anterioare publicate de acești cercetători înainte de acest studiu.

În 2015, Michael Lisanti a raportat că antibioticele care vizează mitocondriile pot eradica celulele stem canceroase în mai multe tipuri de cancer. Cu alte cuvinte, este posibil să „tratăm cancerul ca pe o boală infecțioasă”.²Ei au examinat mai întâi celulele stem canceroase de la mai multe tipuri de tumori și „au identificat o slăbiciune fenotipică conservată – o dependență strictă de biogeneza mitocondrială pentru expansiunea clonală și supraviețuirea celulelor stem canceroase”.

Pur și simplu adăugarea vitaminei C și a berberinei în timpul tratamentului cu doxiciclină ar putea spori efectele anticancer.

Analiza lor a arătat că mitocondriile celulelor stem ar putea fi călcâiul lui Ahile al celulelor stem. Conștienți de faptul că mai multe clase de antibiotice inhibă biogeneza mitocondrială, ei au identificat apoi o listă de medicamente care ar putea eradica celulele stem canceroase din 12 linii de celule canceroase diferite și din 8 tipuri diferite de tumori (adică sân, carcinom ductal in situ, ovar, prostată, plămân, pancreas, melanom, glioblastom).²În același an, acești cercetători au identificat doxiciclina drept medicamentul de alegere pentru țintirea mitocondriilor celulelor stem canceroase.³

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat pentru prima dată doxiciclina ca antibiotic cu spectru larg în 1967. Doza standard este de 200 mg/zi. Amintiți-vă că, într-un sens evolutiv, mitocondriile sunt descendenți ai bacteriilor și rămân sensibile la antibioticele care sunt mai frecvent utilizate pentru a inhiba creșterea bacteriilor.⁴

Doxiciclina este deja utilizată pentru a trata infecțiile la pacienții cu cancer și există raportări de cazuri de remisiuni neașteptate, în special în limfom.^5.6

În aprilie 2017, Zhang și colab. efectul doxiciclinei în inhibarea etapelor de tranziție a fenotipurilor de celule stem la cancerul de sân.⁷

În iunie 2017, această cercetare a luat o întorsătură pe care mulți dintre noi o vom găsi fascinantă: grupul lui Lisantis a raportat că efectele doxiciclinei sunt optimizate în combinație cu vitamina C și berberina in vitro. (Pacienții cu cancer de sân din studiul analizat aici au primit doar doxiciclină. Vitamina C și berberina nu au fost incluse în protocolul de studiu.) Doxiciclina este atât de eficientă în suprimarea populațiilor de celule stem canceroase încât creează o presiune mare de selecție care sincronizează populația supraviețuitoare de celule canceroase cu un fenotip predominant glicolitic, rezultând inflexibilitatea metabolică. Ei au identificat 2 produse naturale (adică, vitamina C, berberină) și 6 medicamente aprobate clinic (adică, atovaquone, irinotecan, sorafenib, niclosamidă, clorochină, stiripentol) care vizează populația CSC rezistentă la doxiciclină. Această strategie combinată elimină celulele stem canceroase supraviețuitoare, despre care cercetătorii spun că oferă „o soluție pragmatică simplă pentru dezvoltarea posibilă a rezistenței la doxiciclină în celulele canceroase”.⁸Această lucrare anterioară in vitro a sugerat că doxiciclina nu numai că inhibă CSC, ci poate funcționa cel mai bine atunci când este combinată cu agenți care exploatează inflexibilitatea metabolică, cum ar fi vitamina C și berberina.⁸

În lumina acestor publicații anterioare, a fost publicat micul studiu clinic discutat în această revizuire. Acest studiu pilot sugerează că doxiciclina în dozele prescrise în mod obișnuit poate reduce „tulpinile” tumorilor la femeile cu cancer de sân.

Aceste rezultate sugerează, dar nu dovedesc, eficacitatea. Scăderea semnificativă observată a stemness nu este o dovadă că doxiciclina reduce riscul de recidivă sau de progresie lentă a cancerului avansat în lumea reală. Cu toate acestea, având în vedere profilul de siguranță al doxiciclinei, este tentant să se folosească această strategie de tratament înainte ca dovezile definitive să fie publicate. De notat, o publicație din aprilie 2019 a sugerat că adăugarea de azitromicină ar putea îmbunătăți și mai mult eficacitatea unei combinații de doxiciclină și vitamina C.⁹

Aceste publicații sugerează câteva implicații evidente. Pacienții iau ocazional doxiciclină pentru a trata infecțiile. Aceasta ar putea fi o oportunitate utilă. Pur și simplu adăugarea vitaminei C și a berberinei în timpul tratamentului cu doxiciclină ar putea spori efectele anticancer. Nu există dovezi publicate că acest lucru reduce riscul de cancer sau reapariția acestuia, dar ar putea face rău?

O astfel de profilaxie ar putea fi deosebit de utilă la pacienții tratați anterior pentru cancer ale căror recidive credem că sunt cauzate de celulele stem canceroase. Îmi vin în minte glioblastomul și cancerul ovarian.

În ultimii ani, unii practicieni au promovat strategii de tratament care sunt exact opusul abordării lui Lisanti. Gândirea este că afectarea mitocondrială este responsabilă pentru progresia cancerului și, prin urmare, suplimentele selectate pentru a repara deteriorarea mitocondrială ar trebui să fie benefice.¹⁰Aceste două abordări sunt atât de direct opuse una cu cealaltă, încât s-ar putea presupune pe bună dreptate că ambele idei nu pot fi adevărate. Este posibil ca prevenirea cancerului să implice conservarea mitocondriilor, în timp ce prezența cancerului stabilit ar trebui privită ca o condiție diferită pentru celule și mitocondriile lor.¹¹

Un articol din august 2019 a identificat fosforilarea oxidativă în sine ca o potențială țintă terapeutică pentru terapia cancerului.¹²

Pe baza dovezilor publicate disponibile la acest moment, argumentul lui Lisanti pentru țintirea biogenezei mitocondriale este convingător odată ce celulele stem canceroase sunt prezente. Este cu siguranță mai bine dovedit decât orice sugestie că nutriția și promovarea biogenezei mitocondriale sunt benefice, chiar dacă aceasta din urmă pare mai congruentă din punct de vedere filozofic.comparativ cu medicatrix naturae.