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Este artigo faz parte da Edição Especial de Oncologia de 2019Jornal de naturopatia. Leia a edição completa aqui.
Relação
Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. A doxiciclina, um inibidor da biogênese mitocondrial, reduz efetivamente as células-tronco cancerígenas (CSCs) em pacientes com câncer de mama em estágio inicial: um estudo clínico piloto. (Link removido). 2018;8:452.
Objetivo
Este ensaio clínico piloto examinou se o tratamento pré-operatório de curto prazo com doxiciclina reduziu a atividade das células-tronco cancerígenas (CSC) em pacientes com câncer de mama.
Participante
Participaram 15 mulheres com câncer de mama em estágio inicial. Nove pacientes receberam doxiciclina durante 14 dias entre a biópsia mamária e a mastectomia. Seis amostras pós-mastectomia foram utilizadas como controle (sem tratamento). Os controles foram selecionados de mulheres bem pareadas em termos de idade e características clínicas.
No grupo de tratamento com doxiciclina, a idade dos pacientes no momento do diagnóstico variou de 42 a 65 anos, o tamanho do tumor variou de 10 a 30 mm, e 7 dos 9 pacientes eram receptores de estrogênio (ER) positivos (ER+), sendo 6 do subtipo luminal A e um do subtipo luminal B. Seis dos nove pacientes eram grau 2 ou intermediário no Ki-67. Além disso, 2 pacientes eram do subtipo HER2(+).
intervenção
As mulheres receberam doxiciclina oral 200 mg por dia durante 14 dias antes da cirurgia, utilizando uma biópsia mamária como linha de base.
Parâmetros de destino
Os testes foram realizados nas amostras de biópsia e pós-ressecção de cada participante, e as comparações foram feitas entre as medições de cada amostra. Todas as amostras foram testadas para biomarcadores conhecidos de stemness (CD44, ALDH1); mitocôndrias (TOMM20); proliferação celular (Ki-67, p27); apoptose (caspase-3 clivada); e neoangiogênese (CD31). As alterações desde o início até o pós-tratamento foram avaliadas usando MedCalc 12 (teste t não pareado) e ANOVA.
Principais insights
Amostras de tumor pós-doxiciclina mostraram uma diminuição estatisticamente significativa no marcador stemness CD44 (P<0,005) em comparação com amostras de tumor antes da doxiciclina. Os níveis de CD44 foram reduzidos em 17,65% a 66,67% em 8 dos 9 pacientes tratados com doxiciclina. Um paciente apresentou um aumento de 15% no CD44. No geral, isto corresponde a uma taxa de resposta positiva de quase 90%. Resultados semelhantes foram obtidos para ALDH1, outro marcador de stemness.
Desde o momento da biópsia até a ressecção, não houve alterações em nenhum dos biomarcadores medidos nas amostras do grupo controle, portanto é improvável que a biópsia em si tenha qualquer efeito na medição do stemness.
Implicações práticas
Sabe-se que as células-tronco cancerígenas conferem resistência ao tratamento e potencialmente dão origem ao próprio tumor. Como Dawood e colegas resumiram numa revisão de 2014 sobre o tema:
"As células-tronco cancerígenas foram identificadas em vários tumores sólidos, incluindo câncer de mama, tumores cerebrais, câncer de pulmão, câncer de cólon e melanoma. As células-tronco cancerígenas têm a capacidade de se renovar, produzir descendentes diferentes delas mesmas e usar vias de sinalização comuns. As células-tronco cancerígenas podem ser a fonte de todas as células tumorais presentes em um tumor maligno, a razão da resistência ao medicamento quimioterápico usado para tratar o tumor maligno e a fonte de células que levam a doenças distantes metástases.”1
Para compreender as implicações destes resultados, devemos olhar para alguns dos trabalhos anteriores que estes investigadores publicaram antes deste estudo.
Em 2015, Michael Lisanti relatou que antibióticos direcionados às mitocôndrias podem erradicar células-tronco cancerígenas em vários tipos de câncer. Por outras palavras, é possível “tratar o cancro como uma doença infecciosa”.2Eles primeiro examinaram células-tronco cancerígenas de vários tipos de tumor e “identificaram uma fraqueza fenotípica conservada – uma dependência estrita da biogênese mitocondrial para expansão clonal e sobrevivência de células-tronco cancerígenas”.
A simples adição de vitamina C e berberina durante o tratamento com doxiciclina pode aumentar os efeitos anticancerígenos.
A análise revelou que as mitocôndrias das células-tronco poderiam ser o calcanhar de Aquiles das células-tronco. Conscientes de que várias classes de antibióticos inibem a biogénese mitocondrial, identificaram em seguida uma lista de medicamentos que poderiam erradicar as células estaminais cancerígenas em 12 linhas celulares cancerígenas diferentes e em 8 tipos diferentes de tumores (ou seja, mama, carcinoma ductal in situ, ovário, próstata, pulmão, pâncreas, melanoma, glioblastoma).2Nesse mesmo ano, estes investigadores identificaram a doxiciclina como o medicamento de escolha para atacar as mitocôndrias das células estaminais cancerígenas.3
A Food and Drug Administration dos EUA aprovou pela primeira vez a doxiciclina como antibiótico de amplo espectro em 1967. A dose padrão é de 200 mg/dia. Lembre-se que, num sentido evolutivo, as mitocôndrias são descendentes de bactérias e permanecem sensíveis aos antibióticos que são mais comumente usados para inibir o crescimento bacteriano.4
A doxiciclina já é usada para tratar infecções em pacientes com câncer, e há relatos de casos de remissões inesperadas, principalmente no linfoma.5.6
Em abril de 2017, Zhang et al. o efeito da doxiciclina na inibição das etapas de transição dos fenótipos de células-tronco para o câncer de mama.7
Em junho de 2017, esta investigação tomou um rumo que muitos de nós consideraremos fascinante: o grupo de Lisantis relatou que os efeitos da doxiciclina são otimizados em combinação com vitamina C e berberina in vitro. (Os pacientes com câncer de mama no estudo aqui revisado receberam apenas doxiciclina. A vitamina C e a berberina não foram incluídas no protocolo do estudo.) A doxiciclina é tão eficaz na supressão de populações de células-tronco cancerígenas que cria uma alta pressão de seleção que sincroniza a população de células cancerígenas sobreviventes com um fenótipo predominantemente glicolítico, resultando em inflexibilidade metabólica. Eles identificaram 2 produtos naturais (ou seja, vitamina C, berberina) e 6 medicamentos clinicamente aprovados (ou seja, atovaquona, irinotecano, sorafenib, niclosamida, cloroquina, estiripentol) que têm como alvo a população de CSC resistente à doxiciclina. Esta estratégia combinada elimina as células estaminais cancerígenas sobreviventes, o que, segundo os investigadores, fornece “uma solução pragmática simples para o possível desenvolvimento de resistência à doxiciclina nas células cancerígenas”.8Este trabalho anterior in vitro sugeriu que a doxiciclina não só inibe as CSCs, mas pode funcionar melhor quando combinada com agentes que exploram a inflexibilidade metabólica, como a vitamina C e a berberina.8
À luz destas publicações anteriores, o pequeno ensaio clínico discutido nesta revisão foi publicado. Este estudo piloto sugere que a doxiciclina em doses comumente prescritas pode reduzir as “estirpes” de tumores em mulheres com câncer de mama.
Estes resultados sugerem, mas não provam, eficácia. A diminuição significativa observada no stemness não é evidência de que a doxiciclina reduza o risco de recorrência ou progressão lenta do câncer avançado no mundo real. No entanto, dado o perfil de segurança da doxiciclina, é tentador utilizar esta estratégia de tratamento antes da publicação de provas definitivas. É digno de nota que uma publicação de abril de 2019 sugeriu que a adição de azitromicina poderia melhorar ainda mais a eficácia de uma combinação de doxiciclina e vitamina C.9
Essas publicações sugerem algumas implicações óbvias. Os pacientes ocasionalmente tomam doxiciclina para tratar infecções. Esta poderia ser uma oportunidade útil. A simples adição de vitamina C e berberina durante o tratamento com doxiciclina pode aumentar os efeitos anticancerígenos. Não há provas publicadas de que isto reduza o risco de cancro ou a sua recorrência, mas poderá ser prejudicial?
Essa profilaxia poderia ser particularmente útil em pacientes previamente tratados de câncer cujas recorrências acreditamos serem causadas por células-tronco cancerígenas. Glioblastoma e câncer de ovário vêm à mente.
Nos últimos anos, alguns profissionais promoveram estratégias de tratamento que são exatamente o oposto da abordagem de Lisanti. A ideia é que o dano mitocondrial é responsável pela progressão do cancro e, portanto, os suplementos seleccionados para reparar o dano mitocondrial devem ser benéficos.10Estas duas abordagens são tão diretamente opostas uma à outra que se poderia corretamente assumir que ambas as ideias não podem ser verdadeiras. É possível que a prevenção do cancro envolva a preservação das mitocôndrias, enquanto a presença de cancro estabelecido deve ser vista como uma condição distintamente diferente para as células e as suas mitocôndrias.11
Um artigo de agosto de 2019 identificou a própria fosforilação oxidativa como um potencial alvo terapêutico para a terapia do câncer.12
Com base nas evidências publicadas disponíveis neste momento, o argumento de Lisanti para direcionar a biogênese mitocondrial é convincente uma vez que as células-tronco cancerígenas estão presentes. Está certamente mais bem comprovado do que qualquer sugestão que a nutrição e a promoção da biogénese mitocondrial são benéficas, mesmo que esta última pareça filosoficamente mais congruente.em comparação com Medicatrix Naturae.