Leczenie doksycykliną we wczesnym raku piersi

Ten artykuł jest częścią specjalnego wydania Oncology 2019Dziennik naturopatii. Przeczytaj cały numer tutaj.

Relacja

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A i in. Doksycyklina, inhibitor biogenezy mitochondriów, skutecznie redukuje nowotworowe komórki macierzyste (CSC) u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium: pilotażowe badanie kliniczne. (Link usunięty). 2018;8:452.

Cel

W tym pilotażowym badaniu klinicznym zbadano, czy krótkotrwałe leczenie przedoperacyjne doksycykliną zmniejsza aktywność nowotworowych komórek macierzystych (CSC) u pacjentów z rakiem piersi.

Uczestnik

W badaniu wzięło udział łącznie 15 kobiet chorych na raka piersi we wczesnym stadium. Dziewięciu pacjentów otrzymywało doksycyklinę przez 14 dni pomiędzy biopsją piersi a wycięciem guza. Jako kontrolę wykorzystano sześć próbek po wycięciu guza (bez leczenia). Kontrolę wybrano spośród kobiet dobrze dobranych pod względem wieku i cech klinicznych.

W grupie leczonej doksycykliną wiek pacjentów w chwili rozpoznania wahał się od 42 do 65 lat, wielkość guza wahała się od 10 do 30 mm, a 7 z 9 pacjentów miało dodatni receptor estrogenowy (ER+), w tym 6 pacjentów miało podtyp luminalny A i jeden podtyp luminalny B. Sześciu z 9 pacjentów miało stopień 2 lub średni w Ki-67. Ponadto 2 pacjentów miało podtyp HER2(+).

interwencja

Kobiety otrzymywały doustnie doksycyklinę w dawce 200 mg na dobę przez 14 dni przed operacją, stosując jako punkt wyjścia biopsję piersi.

Parametry docelowe

Przeprowadzono badania na próbkach z biopsji i po resekcji każdego uczestnika, a także dokonano porównań pomiędzy pomiarami dla każdej próbki. Wszystkie próbki zbadano pod kątem znanych biomarkerów łodygi (CD44, ALDH1); mitochondria (TOMM20); proliferacja komórek (Ki-67, p27); apoptoza (rozszczepiona kaspaza-3); i neoangiogenezę (CD31). Zmiany od stanu wyjściowego do stanu po leczeniu oceniano za pomocą MedCalc 12 (test t dla niesparowanych) i ANOVA.

Kluczowe spostrzeżenia

Próbki nowotworu po doksycyklinie wykazały statystycznie istotny spadek markera łodygi CD44 (P<0,005) w porównaniu z próbkami nowotworu przed doksycykliną. Poziom CD44 zmniejszył się o 17,65% do 66,67% u 8 z 9 pacjentów leczonych doksycykliną. U jednego pacjenta zaobserwowano 15% wzrost poziomu CD44. Ogólnie rzecz biorąc, odpowiada to wskaźnikowi pozytywnych odpowiedzi wynoszącym prawie 90%. Podobne wyniki uzyskano dla ALDH1, innego markera łodygi.

Od czasu biopsji do resekcji nie nastąpiły żadne zmiany w żadnym z biomarkerów mierzonych w próbkach z grupy kontrolnej, dlatego jest mało prawdopodobne, aby sama biopsja miała jakikolwiek wpływ na pomiar łodygi.

Implikacje praktyczne

Wiadomo, że nowotworowe komórki macierzyste nadają oporność na leczenie i potencjalnie powodują powstanie samego nowotworu. Jak podsumowali Dawood i współpracownicy w przeglądzie na ten temat z 2014 roku:

„Rakowe komórki macierzyste zidentyfikowano w wielu guzach litych, w tym w raku piersi, mózgu, płuc, okrężnicy i czerniaku. Rakowe komórki macierzyste mają zdolność do samoodnawiania się, wytwarzania potomstwa, które różni się od nich samych i wykorzystują wspólne szlaki sygnałowe. Rakowe komórki macierzyste mogą być źródłem wszystkich komórek nowotworowych obecnych w nowotworze złośliwym, przyczyną oporności na lek chemioterapeutyczny stosowany w leczeniu nowotworu złośliwego oraz źródłem komórek prowadzących do odległych nowotworów. przerzuty.”¹

Aby zrozumieć implikacje tych wyników, powinniśmy przyjrzeć się niektórym wcześniejszym pracom opublikowanym przez tych badaczy przed niniejszym badaniem.

W 2015 roku Michael Lisanti poinformował, że antybiotyki działające na mitochondria mogą wyeliminować nowotworowe komórki macierzyste w przypadku kilku typów nowotworów. Innymi słowy, raka można „leczyć jak chorobę zakaźną”.²Najpierw zbadali nowotworowe komórki macierzyste z wielu typów nowotworów i „zidentyfikowali zachowaną słabość fenotypową – ścisłą zależność od biogenezy mitochondrialnej w zakresie ekspansji klonalnej i przeżycia nowotworowych komórek macierzystych”.

Samo dodanie witaminy C i berberyny podczas leczenia doksycykliną może wzmocnić działanie przeciwnowotworowe.

Ich analiza wykazała, że ​​mitochondria komórek macierzystych mogą stanowić piętę achillesową komórek macierzystych. Świadomi, że kilka klas antybiotyków hamuje biogenezę mitochondriów, zidentyfikowali następnie listę leków, które mogłyby wyeliminować nowotworowe komórki macierzyste w 12 różnych liniach komórek nowotworowych i w przypadku 8 różnych typów nowotworów (tj. piersi, raka przewodowego in situ, jajnika, prostaty, płuc, trzustki, czerniaka, glejaka wielopostaciowego).²W tym samym roku badacze ci zidentyfikowali doksycyklinę jako lek z wyboru w leczeniu mitochondriów nowotworowych komórek macierzystych.³

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków po raz pierwszy zatwierdziła doksycyklinę jako antybiotyk o szerokim spektrum działania w 1967 r. Standardowa dawka wynosi 200 mg/dzień. Należy pamiętać, że w sensie ewolucyjnym mitochondria są potomkami bakterii i pozostają wrażliwe na antybiotyki, które są częściej stosowane w celu hamowania wzrostu bakterii.⁴

Doksycyklinę stosuje się już w leczeniu zakażeń u pacjentów chorych na raka i istnieją doniesienia o przypadkach nieoczekiwanych remisji, zwłaszcza w przypadku chłoniaka.^5.6

W kwietniu 2017 r. Zhang i in. wpływ doksycykliny na hamowanie etapów przejściowych fenotypów komórek macierzystych do raka piersi.⁷

W czerwcu 2017 r. badania te przybrały obrót, który wielu z nas uzna za fascynujący: grupa Lisantis poinformowała, że ​​działanie doksycykliny jest zoptymalizowane w połączeniu z witaminą C i berberyną in vitro. (Pacjenci z rakiem piersi biorący udział w omawianym tutaj badaniu otrzymywali wyłącznie doksycyklinę. Protokół badania nie obejmował witaminy C i berberyny.) Doksycyklina jest tak skuteczna w tłumieniu populacji nowotworowych komórek macierzystych, że wytwarza dużą presję selekcyjną, która synchronizuje populację komórek nowotworowych, które przeżyły, z populacją głównie glikolityczną. Fenotyp, co skutkuje brakiem elastyczności metabolicznej. Zidentyfikowali 2 produkty naturalne (tj. witaminę C, berberynę) i 6 leków zatwierdzonych klinicznie (tj. atowakwon, irynotekan, sorafenib, niklosamid, chlorochina, stiripentol), które są ukierunkowane na populację CSC opornych na doksycyklinę. Ta łączona strategia eliminuje przeżywające nowotworowe komórki macierzyste, co według naukowców stanowi „proste, pragmatyczne rozwiązanie możliwego rozwoju oporności na doksycyklinę w komórkach nowotworowych”.⁸Wyniki wcześniejszych prac in vitro sugerowały, że doksycyklina nie tylko hamuje CSC, ale może działać najlepiej w połączeniu ze środkami wykorzystującymi sztywność metaboliczną, takimi jak witamina C i berberyna.⁸

W świetle poprzednich publikacji opublikowano małe badanie kliniczne omówione w tym przeglądzie. To badanie pilotażowe sugeruje, że doksycyklina w powszechnie przepisywanych dawkach może zmniejszać „szczepy” nowotworowe u kobiet chorych na raka piersi.

Wyniki te sugerują, ale nie dowodzą skuteczności. Zaobserwowane znaczne zmniejszenie łodygi nie jest dowodem na to, że doksycyklina zmniejsza w realnym świecie ryzyko nawrotu lub powolnego postępu zaawansowanego nowotworu. Jednakże, biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa doksycykliny, kuszące jest zastosowanie tej strategii leczenia przed opublikowaniem ostatecznych dowodów. Warto zauważyć, że publikacja z kwietnia 2019 r. sugerowała, że ​​dodanie azytromycyny może jeszcze bardziej poprawić skuteczność połączenia doksycykliny i witaminy C.⁹

Publikacje te sugerują pewne oczywiste implikacje. Pacjenci czasami przyjmują doksycyklinę w celu leczenia infekcji. To może być przydatna okazja. Samo dodanie witaminy C i berberyny podczas leczenia doksycykliną może wzmocnić działanie przeciwnowotworowe. Nie ma opublikowanych dowodów na to, że zmniejsza to ryzyko raka lub jego nawrotu, ale czy może zaszkodzić?

Taka profilaktyka może być szczególnie przydatna u pacjentów wcześniej leczonych z powodu nowotworu, u których nawroty choroby są naszym zdaniem spowodowane przez nowotworowe komórki macierzyste. Na myśl przychodzą mi glejak wielopostaciowy i rak jajnika.

W ostatnich latach niektórzy praktycy promowali strategie leczenia, które są całkowitym przeciwieństwem podejścia Lisantiego. Uważa się, że uszkodzenie mitochondriów jest odpowiedzialne za progresję nowotworu, dlatego suplementy wybrane w celu naprawy uszkodzeń mitochondriów powinny być korzystne.¹⁰Te dwa podejścia są sobie tak bezpośrednio przeciwstawne, że można słusznie założyć, że obie idee nie mogą być prawdziwe. Możliwe jest, że zapobieganie nowotworom wiąże się z ochroną mitochondriów, podczas gdy obecność rozwiniętego nowotworu należy postrzegać jako zupełnie inny stan komórek i ich mitochondriów.¹¹

W artykule z sierpnia 2019 r. zidentyfikowano samą fosforylację oksydacyjną jako potencjalny cel terapeutyczny w terapii nowotworów.¹²

W oparciu o dostępne obecnie opublikowane dowody argument Lisantiego przemawiający za ukierunkowaniem na biogenezę mitochondriów jest przekonujący, gdy obecne są rakowe komórki macierzyste. Z pewnością jest to lepiej udowodnione niż jakakolwiek sugestia, że ​​odżywianie i promowanie biogenezy mitochondriów jest korzystne, nawet jeśli to drugie wydaje się bardziej zgodne z filozofiąw porównaniu do Medicatrix Naturae.