Doxycycline behandling for tidlig brystkreft

Denne artikkelen er en del av 2019 Oncology Special IssueJournal of naturopathy. Les hele utgaven her.

Forhold

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Doxycycline, en hemmer av mitokondriell biogenese, reduserer effektivt kreftstamceller (CSCs) hos brystkreftpasienter i tidlig stadium: en klinisk pilotstudie. (Link fjernet). 2018;8:452.

Objektiv

Denne kliniske pilotstudien undersøkte om kortvarig preoperativ behandling med doksycyklin reduserte aktiviteten av kreftstamceller (CSC) hos brystkreftpasienter.

Deltager

Totalt deltok 15 kvinner med tidlig brystkreft. Ni pasienter fikk doksycyklin i 14 dager mellom brystbiopsi og lumpektomi. Seks prøver etter lumpektomi ble brukt som kontroller (ingen behandling). Kontroller ble valgt fra kvinner som var godt matchet for alder og kliniske egenskaper.

I doksycyklinbehandlingsgruppen varierte pasientens alder ved diagnose fra 42 til 65 år, tumorstørrelsen varierte fra 10 til 30 mm, og 7 av 9 pasienter var østrogenreseptor (ER) positive (ER+), med 6 av luminal A subtype og en av luminal B subtype. Seks av 9 pasienter var grad 2 eller middels i Ki-67. I tillegg var 2 pasienter av HER2(+) subtype.

innblanding

Kvinnene fikk oral doksycyklin 200 mg per dag i 14 dager før operasjonen, med en brystbiopsi som baseline.

Målparametere

Testing ble utført på hver deltakers biopsi- og postreseksjonsprøver, og sammenligninger ble gjort mellom målinger for hver prøve. Alle prøvene ble testet for kjente biomarkører for stammen (CD44, ALDH1); mitokondrier (TOMM20); celleproliferasjon (Ki-67, p27); apoptose (spaltet caspase-3); og neoangiogenese (CD31). Endringer fra baseline til etterbehandling ble vurdert ved bruk av MedCalc 12 (uparet t-test) og ANOVA.

Nøkkelinnsikt

Post-doksycyklin tumorprøver viste en statistisk signifikant reduksjon i stamnessmarkøren CD44 (P<0,005) sammenlignet med tumorprøver før doksycyklin. CD44-nivåer ble redusert med 17,65 % til 66,67 % hos 8 av 9 doksycyklinbehandlede pasienter. En pasient viste en 15 % økning i CD44. Samlet tilsvarer dette en positiv svarprosent på nesten 90 %. Lignende resultater ble oppnådd for ALDH1, en annen markør for stilkhet.

Fra tidspunktet for biopsi til reseksjon var det ingen endringer i noen av biomarkørene som ble målt i kontrollgruppeprøvene, så selve biopsien vil neppe ha noen effekt på måling av stilkhet.

Implikasjoner for praksis

Kreftstamceller er kjent for å gi resistens mot behandling og potensielt gi opphav til selve svulsten. Som Dawood og kolleger oppsummerte i en anmeldelse fra 2014 om emnet:

"Kreftstamceller har blitt identifisert i en rekke solide svulster, inkludert brystkreft, hjernesvulster, lungekreft, tykktarmskreft og melanom. Kreftstamceller har evnen til å fornye seg selv, produsere avkom som er forskjellige fra dem selv, og bruke vanlige signalveier. Kreftstamceller kan være kilden til alle tumorceller som er tilstede i en ondartet legemiddelsvulst, og årsaken til resistens mot den ondartede svulsten mot kjemoterapien. kilden til celler som leder til fjernmetastaser."¹

For å forstå implikasjonene av disse resultatene, bør vi se på noe av det tidligere arbeidet disse forskerne publiserte før denne studien.

I 2015 rapporterte Michael Lisanti at antibiotika som retter seg mot mitokondrier kan utrydde kreftstamceller i flere typer kreft. Med andre ord er det mulig å "behandle kreft som en smittsom sykdom."²De hadde først undersøkt kreftstamceller fra flere tumortyper og "identifisert en bevart fenotypisk svakhet - en streng avhengighet av mitokondriell biogenese for klonal ekspansjon og overlevelse av kreftstamceller."

Bare å tilsette vitamin C og berberin under doksycyklinbehandling kan forbedre krefteffektene.

Analysen deres avslørte at stamcelle-mitokondrier kan være akilleshælen til stamceller. Da de var klar over at flere klasser av antibiotika hemmer mitokondriell biogenese, identifiserte de deretter en liste over medisiner som kunne utrydde kreftstamceller i 12 forskjellige kreftcellelinjer og på tvers av 8 forskjellige tumortyper (dvs. bryst, ductalt karsinom in situ, eggstokk, prostata, lunge, bukspyttkjertel, melanom, glioblastom).²Samme år identifiserte disse forskerne doksycyklin som det foretrukne stoffet for å målrette kreftstamcelle-mitokondrier.³

US Food and Drug Administration godkjente først doksycyklin som et bredspektret antibiotikum i 1967. Standarddosen er 200 mg/dag. Husk at i en evolusjonær forstand er mitokondrier etterkommere av bakterier og forblir følsomme for antibiotika som oftere brukes til å hemme bakterievekst.⁴

Doxycycline er allerede brukt til å behandle infeksjoner hos kreftpasienter, og det finnes kasusrapporter om uventede remisjoner, spesielt ved lymfom.^5.6

I april 2017, Zhang et al. effekten av doksycyklin ved å hemme overgangstrinnene av stamcellefenotyper til brystkreft.⁷

I juni 2017 tok denne forskningen en vending som mange av oss vil finne fascinerende: Lisantis' gruppe rapporterte at effekten av doksycyklin er optimalisert i kombinasjon med vitamin C og berberin in vitro. (Brystkreftpasientene i studien som er gjennomgått her mottok kun doksycyklin. Vitamin C og berberin var ikke inkludert i studieprotokollen.) Doksycyklin er så effektivt til å undertrykke kreftstamcellepopulasjoner at det skaper høyt seleksjonstrykk som synkroniserer den overlevende kreftcellepopulasjonen til en overveiende glykolytisk fenotype, noe som resulterer i metabolsk infleksibilitet. De identifiserte 2 naturlige produkter (dvs. vitamin C, berberin) og 6 klinisk godkjente legemidler (dvs. atovakvon, irinotekan, sorafenib, niklosamid, klorokin, stiripentol) som retter seg mot den doksycyklin-resistente CSC-populasjonen. Denne kombinasjonsstrategien eliminerer overlevende kreftstamceller, som forskerne sier gir "en enkel pragmatisk løsning på mulig utvikling av doksycyklinresistens i kreftceller."⁸Dette tidligere in vitro-arbeidet antydet at doksycyklin ikke bare hemmer CSC-er, men kan fungere best når det kombineres med midler som utnytter metabolsk infleksibilitet, som vitamin C og berberin.⁸

I lys av disse tidligere publikasjonene har den lille kliniske studien som er omtalt i denne oversikten blitt publisert. Denne pilotstudien antyder at doksycyklin i vanlige doser kan redusere "belastningen" av svulster hos kvinner med brystkreft.

Disse resultatene antyder, men beviser ikke, effektivitet. Den observerte signifikante reduksjonen i stammen er ikke bevis på at doksycyklin reduserer risikoen for tilbakefall eller langsom progresjon av avansert kreft i den virkelige verden. Gitt sikkerhetsprofilen til doksycyklin er det imidlertid fristende å bruke denne behandlingsstrategien før definitive bevis publiseres. En publikasjon fra april 2019 antydet at tilsetning av azitromycin ytterligere kan forbedre effektiviteten til en kombinasjon av doksycyklin og vitamin C.⁹

Disse publikasjonene antyder noen åpenbare implikasjoner. Pasienter tar av og til doksycyklin for å behandle infeksjoner. Dette kan være en nyttig mulighet. Bare å tilsette vitamin C og berberin under doksycyklinbehandling kan forbedre krefteffektene. Det er ingen publiserte bevis for at dette reduserer risikoen for kreft eller tilbakefall, men kan det gjøre skade?

Slik profylakse kan være spesielt nyttig hos pasienter som tidligere er behandlet for kreft, hvis tilbakefall vi tror er forårsaket av kreftstamceller. Glioblastom og eggstokkreft kommer til tankene.

De siste årene har noen utøvere fremmet behandlingsstrategier som er det stikk motsatte av Lisantis tilnærming. Tanken er at mitokondriell skade er ansvarlig for kreftprogresjon og derfor bør kosttilskudd valgt for å reparere mitokondriell skade være fordelaktig.¹⁰Disse to tilnærmingene er så direkte motsetninger til hverandre at man med rette kan anta at begge ideene ikke kan være sanne. Det er mulig at forebygging av kreft innebærer å bevare mitokondrier, mens tilstedeværelsen av etablert kreft bør sees på som en tydelig annen tilstand for cellene og deres mitokondrier.¹¹

En artikkel fra august 2019 identifiserte oksidativ fosforylering i seg selv som et potensielt terapeutisk mål for kreftbehandling.¹²

Basert på publiserte bevis tilgjengelig på dette tidspunktet, er Lisantis argument for å målrette mitokondriell biogenese overbevisende når kreftstamceller er tilstede. Det er absolutt bedre bevist enn noe forslag at ernæring og fremme av mitokondriell biogenese er fordelaktig, selv om sistnevnte virker mer filosofisk kongruentsammenlignet med medicatrix naturae.