Doxycycline-behandeling voor vroege borstkanker

Dit artikel maakt deel uit van de speciale uitgave Oncologie 2019Tijdschrift voor natuurgeneeskunde. Lees het volledige nummer hier.

Relatie

Scatena C, Rocella M, Di Paolo A, et al. Doxycycline, een remmer van de mitochondriale biogenese, vermindert effectief kankerstamcellen (CSC's) bij borstkankerpatiënten in een vroeg stadium: een klinische pilotstudie. (Link verwijderd). 2018;8:452.

Objectief

In dit klinische pilotonderzoek werd onderzocht of een korte preoperatieve behandeling met doxycycline de activiteit van kankerstamcellen (CSC) bij borstkankerpatiënten verminderde.

Deelnemer

In totaal namen 15 vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium deel. Negen patiënten kregen gedurende 14 dagen doxycycline tussen borstbiopsie en lumpectomie. Zes post-lumpectomiemonsters werden gebruikt als controles (geen behandeling). Controles werden geselecteerd uit vrouwen die goed bij elkaar pasten wat betreft leeftijd en klinische kenmerken.

In de doxycyclinebehandelingsgroep varieerde de leeftijd van de patiënt bij diagnose van 42 tot 65 jaar, de tumorgrootte varieerde van 10 tot 30 mm, en 7 van de 9 patiënten waren oestrogeenreceptor (ER) positief (ER+), waarvan 6 van het luminale A-subtype en één van het luminale B-subtype. Zes van de negen patiënten waren graad 2 of intermediair in Ki-67. Bovendien waren 2 patiënten van het HER2(+)-subtype.

interventie

De vrouwen kregen gedurende 14 dagen vóór de operatie orale doxycycline 200 mg per dag, waarbij een borstbiopsie als uitgangswaarde werd gebruikt.

Doelparameters

Er werden tests uitgevoerd op de biopsie- en postresectiemonsters van elke deelnemer, en er werden vergelijkingen gemaakt tussen de metingen voor elk monster. Alle monsters werden getest op bekende biomarkers van stemness (CD44, ALDH1); mitochondriën (TOMM20); celproliferatie (Ki-67, p27); apoptose (gesplitst caspase-3); en neoangiogenese (CD31). Veranderingen vanaf de uitgangssituatie tot na de behandeling werden beoordeeld met behulp van MedCalc 12 (ongepaarde t-test) en ANOVA.

Belangrijkste inzichten

Post-doxycycline-tumormonsters vertoonden een statistisch significante afname van de stemness-marker CD44 (P<0,005) vergeleken met tumormonsters vóór doxycycline. De CD44-waarden daalden met 17,65% tot 66,67% bij 8 van de 9 met doxycycline behandelde patiënten. Eén patiënt vertoonde een toename van 15% in CD44. Globaal komt dit overeen met een positief responspercentage van bijna 90%. Soortgelijke resultaten werden verkregen voor ALDH1, een andere marker voor stamheid.

Vanaf het moment van biopsie tot resectie waren er geen veranderingen in de biomarkers die werden gemeten in de monsters van de controlegroep, dus het is onwaarschijnlijk dat de biopsie zelf enig effect zal hebben op de meting van de stam.

Oefen implicaties

Het is bekend dat kankerstamcellen resistentie tegen behandeling verlenen en mogelijk de tumor zelf veroorzaken. Zoals Dawood en collega's in een recensie uit 2014 over dit onderwerp samenvatten:

"Kankerstamcellen zijn geïdentificeerd in een aantal solide tumoren, waaronder borstkanker, hersentumoren, longkanker, darmkanker en melanoom. Kankerstamcellen hebben het vermogen zichzelf te vernieuwen, nakomelingen te produceren die anders zijn dan zijzelf, en gemeenschappelijke signaalroutes te gebruiken. Kankerstamcellen kunnen de bron zijn van alle tumorcellen die aanwezig zijn in een kwaadaardige tumor, de reden voor resistentie tegen het chemotherapiemedicijn dat wordt gebruikt om de kwaadaardige tumor te behandelen en de bron van cellen die leiden tot kanker." metastasen op afstand.”¹

Om de implicaties van deze resultaten te begrijpen, moeten we naar een deel van het eerdere werk kijken dat deze onderzoekers vóór dit onderzoek publiceerden.

In 2015 rapporteerde Michael Lisanti dat antibiotica die zich richten op mitochondriën kankerstamcellen bij verschillende soorten kanker kunnen uitroeien. Met andere woorden: het is mogelijk om ‘kanker als een infectieziekte te behandelen’.²Ze hadden eerst kankerstamcellen van meerdere tumortypen onderzocht en “een behouden fenotypische zwakte geïdentificeerd – een strikte afhankelijkheid van mitochondriale biogenese voor klonale expansie en overleving van kankerstamcellen.”

Het simpelweg toevoegen van vitamine C en berberine tijdens de behandeling met doxycycline zou de antikankereffecten kunnen versterken.

Uit hun analyse bleek dat stamcel-mitochondriën de achilleshiel van stamcellen zouden kunnen zijn. Zich ervan bewust dat verschillende klassen antibiotica de mitochondriale biogenese remmen, identificeerden ze vervolgens een lijst van geneesmiddelen die kankerstamcellen in 12 verschillende kankercellijnen en in 8 verschillende tumortypes zouden kunnen uitroeien (dat wil zeggen borst-, ductaal carcinoom in situ, eierstok-, prostaat-, long-, pancreas-, melanoom-, glioblastoom-).²Datzelfde jaar identificeerden deze onderzoekers doxycycline als het favoriete medicijn voor het aanpakken van de mitochondriën van kankerstamcellen.³

De Amerikaanse Food and Drug Administration keurde doxycycline voor het eerst goed in 1967 als breedspectrumantibioticum. De standaarddosis is 200 mg/dag. Bedenk dat mitochondriën in evolutionaire zin afstammelingen zijn van bacteriën en gevoelig blijven voor de antibiotica die vaker worden gebruikt om de groei van bacteriën te remmen.⁴

Doxycycline wordt al gebruikt om infecties bij kankerpatiënten te behandelen, en er zijn gevallen gerapporteerd van onverwachte remissies, vooral bij lymfomen.^5.6

In april 2017 hebben Zhang et al. het effect van doxycycline bij het remmen van de overgangsstappen van stamcelfenotypes naar borstkanker.⁷

In juni 2017 nam dit onderzoek een wending die velen van ons fascinerend zullen vinden: de groep van Lisantis meldde dat de effecten van doxycycline in vitro geoptimaliseerd zijn in combinatie met vitamine C en berberine. (De borstkankerpatiënten in het hier besproken onderzoek kregen alleen doxycycline. Vitamine C en berberine waren niet opgenomen in het onderzoeksprotocol.) Doxycycline is zo effectief in het onderdrukken van kankerstamcelpopulaties dat het een hoge selectiedruk creëert die de overlevende kankercelpopulatie synchroniseert met een overwegend glycolytisch fenotype, wat resulteert in metabolische inflexibiliteit. Ze identificeerden twee natuurlijke producten (dwz vitamine C, berberine) en zes klinisch goedgekeurde geneesmiddelen (dwz atovaquon, irinotecan, sorafenib, niclosamide, chloroquine, roeripentol) die zich richten op de doxycycline-resistente CSC-populatie. Deze combinatiestrategie elimineert overlevende kankerstamcellen, wat volgens de onderzoekers “een eenvoudige, pragmatische oplossing biedt voor de mogelijke ontwikkeling van doxycyclineresistentie in kankercellen.”⁸Dit eerdere in vitro onderzoek suggereerde dat doxycycline niet alleen CSC's remt, maar het beste zou kunnen werken in combinatie met middelen die gebruik maken van metabolische inflexibiliteit, zoals vitamine C en berberine.⁸

In het licht van deze eerdere publicaties is de kleine klinische proef die in deze review wordt besproken gepubliceerd. Deze pilotstudie suggereert dat doxycycline in gewoonlijk voorgeschreven doses de ‘spanningen’ van tumoren bij vrouwen met borstkanker kan verminderen.

Deze resultaten suggereren, maar bewijzen niet, effectiviteit. De waargenomen significante afname van de stamsterkte is geen bewijs dat doxycycline het risico op herhaling of langzame progressie van gevorderde kanker in de echte wereld vermindert. Gezien het veiligheidsprofiel van doxycycline is het echter verleidelijk om deze behandelstrategie toe te passen voordat er definitief bewijs is gepubliceerd. Opvallend is dat een publicatie uit april 2019 suggereerde dat de toevoeging van azithromycine de effectiviteit van een combinatie van doxycycline en vitamine C verder zou kunnen verbeteren.⁹

Deze publicaties suggereren een aantal voor de hand liggende implicaties. Patiënten gebruiken af ​​en toe doxycycline om infecties te behandelen. Dit zou een nuttige mogelijkheid kunnen zijn. Het simpelweg toevoegen van vitamine C en berberine tijdens de behandeling met doxycycline zou de antikankereffecten kunnen versterken. Er is geen gepubliceerd bewijs dat dit het risico op kanker of het opnieuw optreden ervan vermindert, maar kan het schade aanrichten?

Een dergelijke profylaxe zou met name nuttig kunnen zijn bij patiënten die eerder voor kanker zijn behandeld en waarvan we denken dat de recidieven worden veroorzaakt door kankerstamcellen. Denk hierbij aan glioblastoom en eierstokkanker.

De afgelopen jaren hebben sommige beoefenaars behandelstrategieën gepromoot die precies het tegenovergestelde zijn van Lisanti's aanpak. De gedachte is dat mitochondriale schade verantwoordelijk is voor de progressie van kanker en daarom zouden supplementen die geselecteerd zijn om mitochondriale schade te herstellen gunstig moeten zijn.¹⁰Deze twee benaderingen staan ​​zo lijnrecht tegenover elkaar dat men terecht zou kunnen aannemen dat beide ideeën niet waar kunnen zijn. Het is mogelijk dat het voorkomen van kanker gepaard gaat met het behoud van de mitochondriën, terwijl de aanwezigheid van bestaande kanker moet worden gezien als een duidelijk andere aandoening voor de cellen en hun mitochondriën.¹¹

In een artikel uit augustus 2019 werd oxidatieve fosforylering zelf geïdentificeerd als een potentieel therapeutisch doelwit voor kankertherapie.¹²

Gebaseerd op gepubliceerd bewijsmateriaal dat op dit moment beschikbaar is, is Lisanti's argument voor het richten op mitochondriale biogenese overtuigend zodra kankerstamcellen aanwezig zijn. Het is zeker beter bewezen dan welke suggestie dan ook dat voeding en bevordering van de mitochondriale biogenese gunstig is, ook al lijkt dit laatste filosofisch gezien meer congruent.vergeleken met medicatrix naturae.