Doksiciklīna terapija agrīna krūts vēža ārstēšanai

Šis raksts ir daļa no 2019. gada Onkoloģijas īpašā izdevumaNaturopātijas žurnāls. Pilnu izdevumu lasiet šeit.

Attiecības

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A u.c. Doksiciklīns, mitohondriju bioģenēzes inhibitors, efektīvi samazina vēža cilmes šūnas (CSC) agrīnās stadijas krūts vēža pacientiem: izmēģinājuma klīniskais pētījums. (Saite noņemta). 2018;8:452.

Mērķis

Šajā izmēģinājuma klīniskajā pētījumā tika pārbaudīts, vai īslaicīga pirmsoperācijas ārstēšana ar doksiciklīnu samazina vēža cilmes šūnu (CSC) aktivitāti krūts vēža pacientiem.

Dalībnieks

Kopumā piedalījās 15 sievietes ar krūts vēzi agrīnā stadijā. Deviņi pacienti saņēma doksiciklīnu 14 dienas starp krūšu biopsiju un lumpektomiju. Kā kontroles tika izmantoti seši paraugi pēc lumpektomijas (bez ārstēšanas). Kontroles tika atlasītas no sievietēm, kas labi atbilst vecumam un klīniskajām īpašībām.

Doksiciklīna terapijas grupā pacientu vecums diagnozes noteikšanas brīdī bija no 42 līdz 65 gadiem, audzēja izmērs svārstījās no 10 līdz 30 mm, un 7 no 9 pacientiem bija estrogēna receptoru (ER) pozitīvi (ER+), no kuriem 6 no luminālā A apakštipa un vienam no luminālā B apakštipa. Sešiem no 9 pacientiem Ki-67 bija 2. pakāpe vai vidējais līmenis. Turklāt 2 pacienti bija HER2(+) apakštipa.

iejaukšanās

Sievietes saņēma perorālu doksiciklīnu 200 mg dienā 14 dienas pirms operācijas, kā sākotnējo stāvokli izmantojot krūšu biopsiju.

Mērķa parametri

Testēšana tika veikta katra dalībnieka biopsijas un pēcresekcijas paraugiem, un tika salīdzināti katra parauga mērījumi. Visi paraugi tika pārbaudīti uz zināmiem stumbra biomarķieriem (CD44, ALDH1); mitohondriji (TOMM20); šūnu proliferācija (Ki-67, p27); apoptoze (šķeltā kaspāze-3); un neoangioģenēze (CD31). Izmaiņas no sākotnējā stāvokļa uz pēcapstrādi tika novērtētas, izmantojot MedCalc 12 (nesapārotu t testu) un ANOVA.

Galvenās atziņas

Post-doksiciklīna audzēju paraugi uzrādīja statistiski nozīmīgu stumbra marķiera CD44 samazināšanos (P<0,005), salīdzinot ar audzēju paraugiem pirms doksiciklīna. CD44 līmenis tika samazināts par 17,65% līdz 66,67% 8 no 9 ar doksiciklīnu ārstētiem pacientiem. Vienam pacientam CD44 palielinājās par 15%. Kopumā tas atbilst pozitīvas atbildes rādītājam gandrīz 90%. Līdzīgi rezultāti tika iegūti arī ALDH1, kas ir vēl viens stumbra marķieris.

No biopsijas brīža līdz rezekcijai nevienā no kontroles grupas paraugos izmērītajiem biomarķieriem nebija nekādu izmaiņu, tāpēc pašai biopsijai, visticamāk, nebūs nekādas ietekmes uz stumbra mērīšanu.

Prakses sekas

Ir zināms, ka vēža cilmes šūnas nodrošina rezistenci pret ārstēšanu un potenciāli var izraisīt pašu audzēju. Kā Davuds un kolēģi apkopoja 2014. gada pārskatā par šo tēmu:

"Vēža cilmes šūnas ir identificētas vairākos cietos audzējos, tostarp krūts vēzī, smadzeņu audzējos, plaušu vēzī, resnās zarnas vēzī un melanomā. Vēža cilmes šūnas spēj atjaunoties, radīt pēcnācējus, kas atšķiras no tām, un izmantot kopīgus signalizācijas ceļus. Vēža cilmes šūnas var būt visu ļaundabīgo audzēju šūnu avots, kas atrodas ļaundabīgā audzējā, un ķīmijterapijas iemesls ir ļaundabīgā audzēja rezistence pret audzēju. šūnu avots, kas noved pie tālām metastāzes."¹

Lai saprastu šo rezultātu ietekmi, mums vajadzētu apskatīt dažus no iepriekšējiem darbiem, ko šie pētnieki publicēja pirms šī pētījuma.

2015. gadā Michael Lisanti ziņoja, ka antibiotikas, kuru mērķis ir mitohondriji, var izskaust vēža cilmes šūnas vairākos vēža veidos. Citiem vārdiem sakot, ir iespējams "ārstēt vēzi kā infekcijas slimību".²Viņi vispirms pārbaudīja vēža cilmes šūnas no vairākiem audzēju veidiem un "identificēja konservētu fenotipisku vājumu - stingru atkarību no mitohondriju bioģenēzes vēža cilmes šūnu klonālajai paplašināšanai un izdzīvošanai."

Vienkārša C vitamīna un berberīna pievienošana doksiciklīna terapijas laikā var uzlabot pretvēža iedarbību.

Viņu analīze atklāja, ka cilmes šūnu mitohondriji varētu būt cilmes šūnu Ahileja papēdis. Apzinoties, ka vairākas antibiotiku klases inhibē mitohondriju bioģenēzi, viņi pēc tam noteica sarakstu ar zālēm, kas varētu izskaust vēža cilmes šūnas 12 dažādās vēža šūnu līnijās un 8 dažādos audzēju veidos (t.i., krūts, kanālu karcinoma in situ, olnīcu, prostatas, plaušu, aizkuņģa dziedzera, melanomas, glioblastomas).²Tajā pašā gadā šie pētnieki identificēja doksiciklīnu kā izvēlēto medikamentu vēža cilmes šūnu mitohondrijām.³

ASV Pārtikas un zāļu pārvalde pirmo reizi apstiprināja doksiciklīnu kā plaša spektra antibiotiku 1967. gadā. Standarta deva ir 200 mg dienā. Atcerieties, ka evolūcijas nozīmē mitohondriji ir baktēriju pēcteči un joprojām ir jutīgi pret antibiotikām, kuras biežāk lieto, lai kavētu baktēriju augšanu.⁴

Doksiciklīnu jau lieto infekciju ārstēšanai vēža slimniekiem, un ir ziņots par negaidītām remisijas gadījumiem, īpaši limfomas gadījumā.^5.6

2017. gada aprīlī Džans u.c. doksiciklīna iedarbība, inhibējot cilmes šūnu fenotipu pārejas posmus uz krūts vēzi.⁷

2017. gada jūnijā šis pētījums uzņēma apgriezienus, kas daudziem no mums šķitīs aizraujoši: Lisantis grupa ziņoja, ka doksiciklīna iedarbība ir optimizēta kombinācijā ar C vitamīnu un berberīnu in vitro. (Šeit apskatītajā pētījumā krūts vēža pacientes saņēma tikai doksiciklīnu. C vitamīns un berberīns netika iekļauti pētījuma protokolā.) Doksiciklīns ir tik efektīvs vēža cilmes šūnu populāciju nomākšanā, ka rada augstu atlases spiedienu, kas sinhronizē izdzīvojušo vēža šūnu populāciju ar pārsvarā glikolītisku fenotipu, kā rezultātā rodas vielmaiņas neelastība. Viņi identificēja 2 dabiskus produktus (ti, C vitamīnu, berberīnu) un 6 klīniski apstiprinātas zāles (ti, atovakvonu, irinotekānu, sorafenibu, niklosamīdu, hlorokvīnu, stiripentolu), kas ir vērstas pret doksiciklīnu rezistentu CSC populāciju. Šī kombinācijas stratēģija novērš izdzīvojušās vēža cilmes šūnas, kas, pēc pētnieku domām, nodrošina "vienkāršu pragmatisku risinājumu iespējamai rezistences attīstībai pret doksiciklīnu vēža šūnās".⁸Šis iepriekšējais in vitro darbs liecināja, ka doksiciklīns ne tikai inhibē CSC, bet var darboties vislabāk, ja to kombinē ar līdzekļiem, kas izmanto vielmaiņas neelastību, piemēram, C vitamīnu un berberīnu.⁸

Ņemot vērā šīs iepriekšējās publikācijas, šajā pārskatā apspriestais nelielais klīniskais pētījums ir publicēts. Šis izmēģinājuma pētījums liecina, ka doksiciklīns parastās devās var samazināt audzēju "celmus" sievietēm ar krūts vēzi.

Šie rezultāti liecina, bet nepierāda efektivitāti. Novērotā ievērojamā stublāja samazināšanās nav pierādījums tam, ka doksiciklīns samazina progresējoša vēža atkārtošanās vai lēnas progresēšanas risku reālajā pasaulē. Tomēr, ņemot vērā doksiciklīna drošības profilu, ir vilinoši izmantot šo ārstēšanas stratēģiju, pirms tiek publicēti galīgie pierādījumi. Jāatzīmē, ka 2019. gada aprīļa publikācijā tika ierosināts, ka azitromicīna pievienošana varētu vēl vairāk uzlabot doksiciklīna un C vitamīna kombinācijas efektivitāti.⁹

Šīs publikācijas liecina par dažām acīmredzamām sekām. Pacienti dažkārt lieto doksiciklīnu infekciju ārstēšanai. Šī varētu būt noderīga iespēja. Vienkārša C vitamīna un berberīna pievienošana doksiciklīna terapijas laikā var uzlabot pretvēža iedarbību. Nav publicētu pierādījumu, ka tas samazina vēža vai tā atkārtošanās risku, bet vai tas var kaitēt?

Šāda profilakse varētu būt īpaši noderīga pacientiem, kuri iepriekš ārstēti no vēža, kuru recidīvus, mūsuprāt, izraisa vēža cilmes šūnas. Nāk prātā glioblastoma un olnīcu vēzis.

Pēdējos gados daži praktiķi ir veicinājuši ārstēšanas stratēģijas, kas ir tieši pretējas Lisanti pieejai. Domājams, ka mitohondriju bojājumi ir atbildīgi par vēža progresēšanu, un tāpēc uztura bagātinātājiem, kas izvēlēti mitohondriju bojājumu novēršanai, vajadzētu būt labvēlīgiem.¹⁰Šīs divas pieejas ir tik tieši pretējas viena otrai, ka varētu pamatoti pieņemt, ka abas idejas nevar būt patiesas. Iespējams, ka vēža profilakse ietver mitohondriju saglabāšanu, turpretī konstatēta vēža klātbūtne ir jāuzskata par izteikti atšķirīgu stāvokli šūnām un to mitohondrijiem.¹¹

2019. gada augusta rakstā pati oksidatīvā fosforilācija tika identificēta kā potenciāls vēža terapijas terapeitiskais mērķis.¹²

Pamatojoties uz šobrīd pieejamajiem publicētajiem pierādījumiem, Lisanti arguments par mitohondriju bioģenēzes mērķēšanu ir pārliecinošs, tiklīdz ir klāt vēža cilmes šūnas. Tas noteikti ir labāk pierādīts nekā jebkurš ieteikums, ka uzturs un mitohondriju bioģenēzes veicināšana ir labvēlīga, pat ja pēdējā šķiet filozofiski atbilstošākasalīdzinot ar medicatrix naturae.