Ankstyvojo krūties vėžio gydymas doksiciklinu

Šis straipsnis yra 2019 m. Onkologijos specialaus numerio dalisNatūropatijos žurnalas. Visą numerį skaitykite čia.

Santykis

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A ir kt. Doksiciklinas, mitochondrijų biogenezės inhibitorius, veiksmingai mažina vėžio kamienines ląsteles (CSC) ankstyvosios stadijos krūties vėžiu sergantiems pacientams: bandomasis klinikinis tyrimas. (Nuoroda pašalinta). 2018;8:452.

Tikslas

Šis bandomasis klinikinis tyrimas ištyrė, ar trumpalaikis priešoperacinis gydymas doksiciklinu sumažino vėžio kamieninių ląstelių (CSC) aktyvumą krūties vėžiu sergantiems pacientams.

Dalyvis

Iš viso dalyvavo 15 moterų, sergančių ankstyvos stadijos krūties vėžiu. Devyni pacientai vartojo doksicikliną 14 dienų nuo krūties biopsijos iki lumpektomijos. Šeši mėginiai po lumpektomijos buvo naudojami kaip kontroliniai mėginiai (be gydymo). Kontrolės buvo atrinktos iš moterų, gerai suderintų pagal amžių ir klinikines savybes.

Gydymo doksiciklinu grupėje pacientų amžius diagnozuojant svyravo nuo 42 iki 65 metų, naviko dydis svyravo nuo 10 iki 30 mm, o 7 iš 9 pacientų buvo teigiamas estrogenų receptorių (ER) (ER+), 6 luminalinio A potipio ir vieno luminalinio B potipio. Šeši iš 9 pacientų buvo 2 laipsnio arba vidutinio lygio pagal Ki-67. Be to, 2 pacientai priklausė HER2(+) potipiui.

intervencija

Moterys vartojo 200 mg doksiciklino per parą 14 dienų prieš operaciją, kaip pradinę krūties biopsiją.

Tiksliniai parametrai

Buvo atliktas kiekvieno dalyvio biopsijos ir po rezekcijos mėginių tyrimas, buvo lyginami kiekvieno mėginio matavimai. Visi mėginiai buvo ištirti dėl žinomų stiebo biomarkerių (CD44, ALDH1); mitochondrijos (TOMM20); ląstelių proliferacija (Ki-67, p27); apoptozė (skaldyta kaspazė-3); ir neoangiogenezė (CD31). Pokyčiai nuo pradinio iki po gydymo buvo įvertinti naudojant MedCalc 12 (nesuporuotas t testas) ir ANOVA.

Pagrindinės įžvalgos

Postdoksiciklino naviko mėginiai parodė statistiškai reikšmingą stiebo žymeklio CD44 sumažėjimą (P<0,005), palyginti su naviko mėginiais prieš doksicikliną. 8 iš 9 doksiciklinu gydytų pacientų CD44 lygis sumažėjo 17,65 % iki 66,67 %. Vienam pacientui CD44 padidėjo 15%. Apskritai tai atitinka beveik 90 % teigiamų atsakymų procentą. Panašūs rezultatai buvo gauti naudojant ALDH1, kitą kamieno žymenį.

Nuo biopsijos iki rezekcijos jokių kontrolinės grupės mėginiuose išmatuotų biomarkerių pokyčių nebuvo, todėl pati biopsija greičiausiai neturės jokios įtakos stiebo matavimui.

Praktikos pasekmės

Yra žinoma, kad vėžio kamieninės ląstelės suteikia atsparumą gydymui ir gali sukelti patį naviką. Kaip Dawoodas ir kolegos apibendrino 2014 m. apžvalgoje šia tema:

"Vėžio kamieninės ląstelės buvo identifikuotos daugelyje solidžių navikų, įskaitant krūties vėžį, smegenų auglius, plaučių vėžį, gaubtinės žarnos vėžį ir melanomą. Vėžio kamieninės ląstelės turi galimybę atsinaujinti, susilaukti kitokių nei jų palikuonių ir naudoti įprastus signalizacijos kelius. Vėžio kamieninės ląstelės gali būti visų piktybinių navikų ląstelių šaltinis, o piktybinio naviko gydymui naudojama chemoterapijos priežastis. ląstelių, vedančių į tolimą, šaltinis metastazės“.¹

Norėdami suprasti šių rezultatų pasekmes, turėtume pažvelgti į kai kuriuos ankstesnius šių mokslininkų darbus, paskelbtus prieš šį tyrimą.

2015 m. Michael Lisanti pranešė, kad antibiotikai, nukreipti į mitochondrijas, gali išnaikinti vėžio kamienines ląsteles kelių rūšių vėžiui. Kitaip tariant, vėžį galima „gydyti kaip infekcinę ligą“.²Pirmiausia jie ištyrė vėžio kamienines ląsteles iš kelių navikų tipų ir „nustatė konservuotą fenotipinį silpnumą – griežtą priklausomybę nuo mitochondrijų biogenezės, kad kloninės kamieninės ląstelės išplistų ir išgyventų“.

Paprasčiausias vitamino C ir berberino pridėjimas gydymo doksiciklinu metu gali sustiprinti priešvėžinį poveikį.

Jų analizė atskleidė, kad kamieninių ląstelių mitochondrijos gali būti kamieninių ląstelių Achilo kulnas. Žinodami, kad kelios antibiotikų klasės slopina mitochondrijų biogenezę, vėliau jie nustatė vaistų, galinčių išnaikinti vėžio kamienines ląsteles 12 skirtingų vėžio ląstelių linijų ir 8 skirtingų tipų navikuose (pvz., krūties, latakų karcinomos in situ, kiaušidžių, prostatos, plaučių, kasos, melanomos, glioblastomos), sąrašą.²Tais pačiais metais šie mokslininkai nustatė, kad doksiciklinas yra pasirinktas vaistas, skirtas vėžio kamieninių ląstelių mitochondrijoms.³

JAV maisto ir vaistų administracija pirmą kartą patvirtino doksicikliną kaip plataus spektro antibiotiką 1967 m. Standartinė dozė yra 200 mg per parą. Atminkite, kad evoliucine prasme mitochondrijos yra bakterijų palikuonys ir išlieka jautrūs antibiotikams, kurie dažniau naudojami bakterijų augimui slopinti.⁴

Doksiciklinas jau vartojamas vėžiu sergančių pacientų infekcijoms gydyti, ir yra pranešimų apie netikėtas remisijas, ypač limfomos atveju.^5.6

2017 m. balandžio mėn. Zhang ir kt. doksiciklino poveikis slopinant kamieninių ląstelių fenotipų perėjimo prie krūties vėžio etapus.⁷

2017 m. birželio mėn. šis tyrimas pasisuko posūkį, kuris daugeliui iš mūsų atrodys patrauklus: Lisantis grupė pranešė, kad doksiciklino poveikis yra optimizuotas kartu su vitaminu C ir berberinu in vitro. (Čia apžvelgtame tyrime dalyvavusios krūties vėžiu pacientės vartojo tik doksicikliną. Vitaminas C ir berberinas nebuvo įtraukti į tyrimo protokolą.) Doksiciklinas taip veiksmingai slopina vėžio kamieninių ląstelių populiacijas, kad sukuria didelį atrankos spaudimą, sinchronizuojantį išlikusią vėžio ląstelių populiaciją su daugiausia glikolitiniu fenotipu, dėl kurio atsiranda metabolinis nelankstumas. Jie nustatė 2 natūralius produktus (ty vitaminą C, berberiną) ir 6 kliniškai patvirtintus vaistus (ty atovakvoną, irinotekaną, sorafenibą, niklosamidą, chlorokviną, stiripentolį), skirtus doksiciklinui atsparių CSC populiacijai. Ši derinimo strategija pašalina išlikusias vėžio kamienines ląsteles, o tai, pasak mokslininkų, yra „paprastas pragmatiškas sprendimas dėl galimo vėžio ląstelių atsparumo doksiciklinui išsivystymo“.⁸Šis ankstesnis in vitro darbas parodė, kad doksiciklinas ne tik slopina CSC, bet gali geriausiai veikti kartu su medžiagomis, kurios išnaudoja medžiagų apykaitos nelankstumą, tokiais kaip vitaminas C ir berberinas.⁸

Atsižvelgiant į šias ankstesnes publikacijas, buvo paskelbtas nedidelis klinikinis tyrimas, aptartas šioje apžvalgoje. Šis bandomasis tyrimas rodo, kad doksiciklinas, vartojamas įprastomis dozėmis, gali sumažinti krūties vėžiu sergančių moterų navikų „padermę“.

Šie rezultatai rodo, bet neįrodo veiksmingumo. Pastebėtas reikšmingas kamieno sumažėjimas nėra įrodymas, kad doksiciklinas sumažina pažengusio vėžio pasikartojimo ar lėto progresavimo riziką realiame pasaulyje. Tačiau, atsižvelgiant į doksiciklino saugumo profilį, kyla pagunda naudoti šią gydymo strategiją prieš paskelbiant galutinius įrodymus. Pažymėtina, kad 2019 m. balandžio mėn. publikacijoje teigiama, kad azitromicino pridėjimas galėtų dar labiau pagerinti doksiciklino ir vitamino C derinio veiksmingumą.⁹

Šios publikacijos siūlo tam tikras akivaizdžias pasekmes. Pacientai kartais vartoja doksicikliną infekcijoms gydyti. Tai gali būti naudinga galimybė. Paprasčiausias vitamino C ir berberino pridėjimas gydymo doksiciklinu metu gali sustiprinti priešvėžinį poveikį. Nėra paskelbtų įrodymų, kad tai sumažina vėžio ar jo pasikartojimo riziką, tačiau ar tai gali pakenkti?

Tokia profilaktika gali būti ypač naudinga pacientams, anksčiau gydytiems nuo vėžio, kurių pasikartojimus, mūsų nuomone, sukelia vėžio kamieninės ląstelės. Į galvą ateina glioblastoma ir kiaušidžių vėžys.

Pastaraisiais metais kai kurie gydytojai propagavo gydymo strategijas, kurios yra visiškai priešingos Lisanti požiūriui. Manoma, kad mitochondrijų pažeidimas yra atsakingas už vėžio progresavimą, todėl mitochondrijų pažeidimams atstatyti pasirinkti papildai turėtų būti naudingi.¹⁰Šie du požiūriai taip tiesiogiai prieštarauja vienas kitam, kad galima pagrįstai manyti, jog abi idėjos negali būti tikros. Gali būti, kad vėžio prevencija apima mitochondrijų išsaugojimą, o nustatytas vėžio buvimas turėtų būti vertinamas kaip aiškiai skirtinga ląstelių ir jų mitochondrijų būklė.¹¹

2019 m. rugpjūčio mėn. straipsnyje nustatyta, kad pats oksidacinis fosforilinimas yra galimas terapinis vėžio gydymo tikslas.¹²

Remiantis šiuo metu turimais paskelbtais įrodymais, Lisanti argumentas nukreipti mitochondrijų biogenezę yra įtikinamas, kai yra vėžio kamieninių ląstelių. Žinoma, geriau nei bet koks teiginys, kad mityba ir mitochondrijų biogenezės skatinimas yra naudingi, net jei pastaroji atrodo labiau filosofiškai suderinama.lyginant su medicatrix naturae.