Trattamento con doxiciclina per il cancro al seno in fase iniziale

Questo articolo fa parte del numero speciale di oncologia del 2019Giornale di naturopatia. Leggi l'intero numero qui.

Relazione

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. La doxiciclina, un inibitore della biogenesi mitocondriale, riduce efficacemente le cellule staminali tumorali (CSC) nei pazienti con cancro al seno in stadio iniziale: uno studio clinico pilota. (Link rimosso). 2018;8:452.

Obiettivo

Questo studio clinico pilota ha esaminato se il trattamento preoperatorio a breve termine con doxiciclina riduceva l’attività delle cellule staminali tumorali (CSC) nei pazienti con cancro al seno.

Partecipante

Hanno preso parte allo studio un totale di 15 donne affette da cancro al seno in stadio iniziale. Nove pazienti hanno ricevuto doxiciclina per 14 giorni tra la biopsia mammaria e la lumpectomia. Sei campioni post-lumpectomia sono stati utilizzati come controlli (nessun trattamento). I controlli sono stati selezionati tra donne ben abbinate per età e caratteristiche cliniche.

Nel gruppo di trattamento con doxiciclina, l’età dei pazienti alla diagnosi variava da 42 a 65 anni, le dimensioni del tumore variavano da 10 a 30 mm e 7 pazienti su 9 erano positivi per il recettore degli estrogeni (ER) (ER+), di cui 6 del sottotipo luminale A e uno del sottotipo luminale B. Sei dei 9 pazienti erano di grado 2 o intermedio nel Ki-67. Inoltre, 2 pazienti erano del sottotipo HER2(+).

intervento

Le donne hanno ricevuto doxiciclina orale 200 mg al giorno per 14 giorni prima dell'intervento chirurgico, utilizzando una biopsia mammaria come riferimento.

Parametri di destinazione

Sono stati eseguiti test sui campioni bioptici e post-resezione di ciascun partecipante e sono stati effettuati confronti tra le misurazioni per ciascun campione. Tutti i campioni sono stati testati per biomarcatori noti di staminalità (CD44, ALDH1); mitocondri (TOMM20); proliferazione cellulare (Ki-67, p27); apoptosi (caspasi-3 scissa); e neoangiogenesi (CD31). Le modifiche dal basale al post-trattamento sono state valutate utilizzando MedCalc 12 (test t non appaiato) e ANOVA.

Approfondimenti chiave

I campioni di tumore post-doxiciclina hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa del marcatore di staminalità CD44 (P<0,005) rispetto ai campioni tumorali prima della doxiciclina. I livelli di CD44 erano ridotti dal 17,65% al ​​66,67% in 8 pazienti su 9 trattati con doxiciclina. Un paziente ha mostrato un aumento del 15% di CD44. Nel complesso, ciò corrisponde a un tasso di risposta positiva di quasi il 90%. Risultati simili sono stati ottenuti per ALDH1, un altro marcatore di staminalità.

Dal momento della biopsia alla resezione, non ci sono stati cambiamenti in nessuno dei biomarcatori misurati nei campioni del gruppo di controllo, quindi è improbabile che la biopsia stessa abbia alcun effetto sulla misurazione della staminalità.

Implicazioni pratiche

È noto che le cellule staminali tumorali conferiscono resistenza al trattamento e potenzialmente danno origine al tumore stesso. Come hanno riassunto Dawood e colleghi in una revisione del 2014 sull’argomento:

"Le cellule staminali tumorali sono state identificate in numerosi tumori solidi, tra cui cancro al seno, tumori cerebrali, cancro ai polmoni, cancro del colon e melanoma. Le cellule staminali tumorali hanno la capacità di rinnovarsi, produrre progenie diverse da loro stesse e utilizzare percorsi di segnalazione comuni. Le cellule staminali tumorali possono essere la fonte di tutte le cellule tumorali presenti in un tumore maligno, il motivo della resistenza al farmaco chemioterapico utilizzato per trattare il tumore maligno e la fonte di cellule che portano a tumori a distanza metastasi”.¹

Per comprendere le implicazioni di questi risultati, dovremmo esaminare alcuni dei lavori precedenti pubblicati da questi ricercatori prima di questo studio.

Nel 2015, Michael Lisanti ha riferito che gli antibiotici che prendono di mira i mitocondri possono sradicare le cellule staminali tumorali in diversi tipi di cancro. In altre parole, è possibile “trattare il cancro come una malattia infettiva”.²Per prima cosa avevano esaminato le cellule staminali tumorali provenienti da diversi tipi di tumore e “avevano identificato una debolezza fenotipica conservata – una stretta dipendenza dalla biogenesi mitocondriale per l’espansione clonale e la sopravvivenza delle cellule staminali tumorali”.

La semplice aggiunta di vitamina C e berberina durante il trattamento con doxiciclina potrebbe migliorare gli effetti antitumorali.

La loro analisi ha rivelato che i mitocondri delle cellule staminali potrebbero essere il tallone d’Achille delle cellule staminali. Consapevoli che diverse classi di antibiotici inibiscono la biogenesi mitocondriale, hanno successivamente identificato un elenco di farmaci che potrebbero sradicare le cellule staminali tumorali in 12 diverse linee cellulari tumorali e in 8 diversi tipi di tumore (ad esempio seno, carcinoma duttale in situ, ovaio, prostata, polmone, pancreas, melanoma, glioblastoma).²Nello stesso anno, questi ricercatori identificarono la doxiciclina come il farmaco di scelta per colpire i mitocondri delle cellule staminali del cancro.³

La Food and Drug Administration statunitense ha approvato per la prima volta la doxiciclina come antibiotico ad ampio spettro nel 1967. La dose standard è di 200 mg al giorno. Ricorda che in senso evolutivo, i mitocondri discendono dai batteri e rimangono sensibili agli antibiotici più comunemente usati per inibire la crescita batterica.⁴

La doxiciclina è già utilizzata per trattare le infezioni nei pazienti affetti da cancro e sono stati segnalati casi di remissioni inaspettate, in particolare nel linfoma.^5.6

Nell'aprile 2017, Zhang et al. l'effetto della doxiciclina nell'inibire le fasi di transizione dei fenotipi delle cellule staminali al cancro al seno.⁷

Nel giugno 2017, questa ricerca ha preso una svolta che molti di noi troveranno affascinante: il gruppo di Lisantis ha riferito che gli effetti della doxiciclina sono ottimizzati in combinazione con vitamina C e berberina in vitro. (Le pazienti con cancro al seno nello studio qui esaminato hanno ricevuto solo doxiciclina. La vitamina C e la berberina non erano incluse nel protocollo di studio.) La doxiciclina è così efficace nel sopprimere le popolazioni di cellule staminali tumorali che crea un'elevata pressione selettiva che sincronizza la popolazione di cellule tumorali sopravvissute con un fenotipo prevalentemente glicolitico, con conseguente inflessibilità metabolica. Hanno identificato 2 prodotti naturali (ad esempio vitamina C, berberina) e 6 farmaci clinicamente approvati (ad esempio atovaquone, irinotecan, sorafenib, niclosamide, clorochina, stiripentolo) che mirano alla popolazione CSC resistente alla doxiciclina. Questa strategia combinata elimina le cellule staminali tumorali sopravvissute e, secondo i ricercatori, fornisce “una semplice soluzione pragmatica al possibile sviluppo della resistenza alla doxiciclina nelle cellule tumorali”.⁸Questo precedente lavoro in vitro ha suggerito che la doxiciclina non solo inibisce le CSC, ma può funzionare meglio se combinata con agenti che sfruttano l’inflessibilità metabolica, come la vitamina C e la berberina.⁸

Alla luce di queste precedenti pubblicazioni, è stato pubblicato il piccolo studio clinico discusso in questa recensione. Questo studio pilota suggerisce che la doxiciclina alle dosi comunemente prescritte può ridurre i “ceppi” dei tumori nelle donne con cancro al seno.

Questi risultati suggeriscono, ma non dimostrano, l’efficacia. La significativa diminuzione osservata della staminalità non è una prova che la doxiciclina riduca il rischio di recidiva o di lenta progressione del cancro avanzato nel mondo reale. Tuttavia, dato il profilo di sicurezza della doxiciclina, si è tentati di utilizzare questa strategia di trattamento prima che vengano pubblicate le prove definitive. Da notare che una pubblicazione dell’aprile 2019 ha suggerito che l’aggiunta di azitromicina potrebbe migliorare ulteriormente l’efficacia di una combinazione di doxiciclina e vitamina C.⁹

Queste pubblicazioni suggeriscono alcune ovvie implicazioni. I pazienti occasionalmente assumono doxiciclina per trattare le infezioni. Questa potrebbe essere un'occasione utile. La semplice aggiunta di vitamina C e berberina durante il trattamento con doxiciclina potrebbe migliorare gli effetti antitumorali. Non esistono prove pubblicate che ciò riduca il rischio di cancro o di recidiva, ma potrebbe causare danni?

Tale profilassi potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti precedentemente trattati per cancro le cui recidive riteniamo siano causate da cellule staminali tumorali. Mi vengono in mente il glioblastoma e il cancro alle ovaie.

Negli ultimi anni alcuni professionisti hanno promosso strategie di trattamento che sono l'esatto opposto dell'approccio di Lisanti. L’idea è che il danno mitocondriale sia responsabile della progressione del cancro e quindi gli integratori selezionati per riparare il danno mitocondriale dovrebbero essere utili.¹⁰Questi due approcci sono così direttamente opposti tra loro che si potrebbe giustamente presumere che entrambe le idee non possano essere vere. È possibile che la prevenzione del cancro implichi la preservazione dei mitocondri, mentre la presenza di un cancro accertato dovrebbe essere vista come una condizione nettamente diversa per le cellule e i loro mitocondri.¹¹

Un articolo dell’agosto 2019 ha identificato la stessa fosforilazione ossidativa come potenziale bersaglio terapeutico per la terapia del cancro.¹²

Sulla base delle prove pubblicate disponibili in questo momento, l'argomentazione di Lisanti a favore della biogenesi mitocondriale è convincente una volta che sono presenti le cellule staminali tumorali. È certamente meglio dimostrato di qualsiasi suggerimento che la nutrizione e la promozione della biogenesi mitocondriale siano benefici, anche se quest’ultima sembra filosoficamente più congruenterispetto alla medicatrix naturae.