Doxiciklin kezelés korai emlőrák kezelésére

Ez a cikk a 2019-es Onkológiai Különszám részeTermészetgyógyászati ​​folyóirat. Olvassa el a teljes számot itt.

Kapcsolat

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A és mások. A doxiciklin, a mitokondriális biogenezis gátlója, hatékonyan csökkenti a rákos őssejteket (CSC-k) a korai stádiumú emlőrákos betegeknél: kísérleti klinikai vizsgálat. (Link eltávolítva). 2018;8:452.

Célkitűzés

Ez a kísérleti klinikai vizsgálat azt vizsgálta, hogy a rövid távú preoperatív doxiciklin-kezelés csökkenti-e a rákos őssejt (CSC) aktivitását emlőrákos betegekben.

Résztvevő

Összesen 15 korai stádiumú emlőrákos nő vett részt. Kilenc beteg kapott doxiciklint 14 napig az emlőbiopszia és a lumpectomia között. Hat lumpectomia utáni mintát használtunk kontrollként (kezelés nélkül). A kontrollokat az életkor és a klinikai jellemzők szerint jól illeszkedő nők közül választottuk ki.

A doxiciklinnel kezelt csoportban a betegek életkora a diagnózis időpontjában 42 és 65 év között volt, a daganat mérete 10 és 30 mm között változott, és 9 betegből 7 volt ösztrogénreceptor (ER) pozitív (ER+), 6 luminális A altípusból és egy luminális B altípusból. A 9 beteg közül hat 2-es fokozatú vagy közepes volt a Ki-67-ben. Ezenkívül 2 beteg a HER2(+) altípusba tartozott.

beavatkozás

A nők napi 200 mg doxiciklint kaptak szájon át 14 napig a műtét előtt, kiindulási alapként emlőbiopsziát alkalmazva.

Célparaméterek

A tesztelést minden résztvevő biopsziás és posztreszekciós mintáján elvégezték, és az egyes minták méréseit összehasonlították. Minden mintát teszteltünk ismert szár biomarkerekre (CD44, ALDH1); mitokondriumok (TOMM20); sejtproliferáció (Ki-67, p27); apoptózis (hasított kaszpáz-3); és neoangiogenezis (CD31). A kiindulási állapottól a kezelés utániig bekövetkezett változásokat MedCalc 12 (páratlan t-teszt) és ANOVA segítségével értékeltük.

Kulcsfontosságú betekintések

A posztdoxiciklin tumorminták statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a CD44 szár markerben (P<0,005) a doxiciklin előtti tumormintákhoz képest. A CD44 szintje 17,65%-kal 66,67%-ra csökkent a 9 doxiciklinnel kezelt beteg közül 8-ban. Egy betegnél 15%-kal nőtt a CD44. Összességében ez közel 90%-os pozitív válaszadási aránynak felel meg. Hasonló eredményeket kaptunk az ALDH1 esetében is, amely a szár egy másik markere.

A biopszia időpontjától a reszekcióig a kontrollcsoport mintáiban mért biomarkerek egyikében sem történt változás, így maga a biopszia nem valószínű, hogy bármilyen hatással lesz a szárasság mérésére.

Gyakorlati következmények

A rákos őssejtekről ismert, hogy rezisztenciát biztosítanak a kezeléssel szemben, és potenciálisan magát a daganatot is kiváltják. Ahogy Dawood és munkatársai összefoglalták egy 2014-es áttekintésben a témáról:

"Számos szilárd daganatban azonosítottak rákos őssejteket, beleértve az emlőrákot, az agydaganatokat, a tüdőrákot, a vastagbélrákot és a melanomát. A rák őssejtek képesek megújulni, saját maguktól eltérő utódokat termelni, és közös jelátviteli utakat használnak. A rák őssejtek lehetnek az összes malignus tumorsejt forrása, amely egy rosszindulatú gyógyszerrel szembeni rezisztenciát okoz, és a kemoterápia oka a rosszindulatú gyógyszerrel szembeni rezisztenciának. távoli sejtek forrása metasztázisok.”¹

Ahhoz, hogy megértsük ezeknek az eredményeknek a következményeit, meg kell tekintenünk néhány korábbi munkát, amelyet a kutatók a jelen tanulmány előtt publikáltak.

2015-ben Michael Lisanti arról számolt be, hogy a mitokondriumokat célzó antibiotikumok számos ráktípusban felszámolhatják a rákos őssejteket. Más szavakkal, lehetséges „a rákot fertőző betegségként kezelni”.²Először több daganattípusból származó rákos őssejteket vizsgáltak meg, és „konzervált fenotípusos gyengeséget azonosítottak – a rákos őssejtek klonális terjeszkedésének és túlélésének szigorú függőségét a mitokondriális biogenezistől”.

A C-vitamin és a berberin egyszerű hozzáadása a doxiciklin-kezelés során fokozhatja a rákellenes hatást.

Elemzésük feltárta, hogy az őssejt-mitokondriumok lehetnek az őssejtek Achilles-sarka. Tudatában annak, hogy az antibiotikumok több osztálya gátolja a mitokondriális biogenezist, ezután olyan gyógyszerek listáját határozták meg, amelyek 12 különböző rákos sejtvonalban és 8 különböző daganattípusban (azaz emlő-, duktális karcinóma in situ, petefészek-, prosztata-, tüdő-, hasnyálmirigy-, melanoma, glioblasztóma) kiirthatják a rákos őssejteket.²Ugyanebben az évben a kutatók a doxiciklint választották a rákos őssejt-mitokondriumok megcélzására.³

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala először 1967-ben hagyta jóvá a doxiciklint széles spektrumú antibiotikumként. A standard adag 200 mg/nap. Ne feledje, hogy evolúciós értelemben a mitokondriumok a baktériumok leszármazottai, és érzékenyek maradnak azokra az antibiotikumokra, amelyeket gyakrabban használnak a baktériumok növekedésének gátlására.⁴

A doxiciklint már használják rákos betegek fertőzéseinek kezelésére, és váratlan remissziós esetekről számoltak be, különösen limfómában.^5.6

2017 áprilisában Zhang et al. a doxiciklin hatása az őssejt-fenotípusok emlőrákba való átmenetének gátlásában.⁷

2017 júniusában ez a kutatás sokunk számára lenyűgöző fordulatot vett: Lisantis csoportja arról számolt be, hogy a doxiciklin hatásait C-vitaminnal és berberinnel kombinálva in vitro optimalizálták. (Az itt áttekintett vizsgálatban az emlőrákos betegek csak doxiciklint kaptak. A C-vitamin és a berberin nem szerepelt a vizsgálati protokollban.) A doxiciklin olyan hatékonyan gátolja a rákos őssejtpopulációkat, hogy nagy szelekciós nyomást hoz létre, amely szinkronizálja a túlélő rákos sejtpopulációt egy túlnyomórészt glikolitikus fenotípussal, ami metabolikus inflexibilitást eredményez. Két természetes terméket (pl. C-vitamin, berberin) és 6 klinikailag jóváhagyott gyógyszert (azaz atovaquon, irinotekán, szorafenib, niklosamid, klorokin, stiripentol) azonosítottak, amelyek a doxiciklin-rezisztens CSC-populációt célozzák. Ez a kombinációs stratégia kiküszöböli a túlélő rákos őssejteket, ami a kutatók szerint „egyszerű pragmatikus megoldást kínál a rákos sejtekben a doxiciklinrezisztencia lehetséges kialakulására”.⁸Ez a korábbi in vitro munka azt sugallta, hogy a doxiciklin nemcsak gátolja a CSC-ket, de a legjobban akkor működhet, ha olyan szerekkel kombinálják, amelyek kihasználják a metabolikus rugalmatlanságot, mint például a C-vitamin és a berberin.⁸

A korábbi publikációk fényében megjelent a jelen áttekintésben tárgyalt kis klinikai vizsgálat. Ez a kísérleti tanulmány azt sugallja, hogy a doxiciklin általában előírt adagokban csökkentheti a daganatok "törzseit" emlőrákos nőknél.

Ezek az eredmények sugallják, de nem igazolják a hatékonyságot. A megfigyelt jelentős szárcsökkenés nem bizonyíték arra, hogy a doxiciklin csökkenti az előrehaladott rák kiújulásának vagy lassú progressziójának kockázatát a való világban. Tekintettel azonban a doxiciklin biztonságossági profiljára, csábító ezt a kezelési stratégiát alkalmazni, mielőtt végleges bizonyítékot publikálnak. Megjegyzendő, hogy egy 2019. áprilisi publikáció azt sugallta, hogy az azitromicin hozzáadása tovább javíthatja a doxiciklin és a C-vitamin kombinációjának hatékonyságát.⁹

Ezek a publikációk nyilvánvaló következményeket sugallnak. A betegek időnként doxiciklint szednek fertőzések kezelésére. Ez egy hasznos lehetőség lehet. A C-vitamin és a berberin egyszerű hozzáadása a doxiciklin-kezelés során fokozhatja a rákellenes hatást. Nincs publikált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ez csökkenti a rák vagy annak kiújulásának kockázatát, de árthat-e?

Az ilyen profilaxis különösen hasznos lehet azoknál a betegeknél, akiket korábban rákos megbetegedéssel kezeltek, akiknek a kiújulását úgy gondoljuk, hogy rákos őssejtek okozzák. A glioblasztóma és a petefészekrák jut eszembe.

Az elmúlt években egyes szakemberek olyan kezelési stratégiákat terjesztettek elő, amelyek Lisanti megközelítésével pontosan ellentétesek. Úgy gondolják, hogy a mitokondriális károsodás felelős a rák progressziójáért, ezért a mitokondriális károsodások helyreállítására kiválasztott kiegészítőknek előnyösnek kell lenniük.¹⁰Ez a két megközelítés annyira ellentétes egymással, hogy joggal feltételezhető, hogy mindkét elképzelés nem lehet igaz. Lehetséges, hogy a rák megelőzése magában foglalja a mitokondriumok megőrzését, míg a kialakult rák jelenlétét a sejtek és mitokondriumaik egyértelműen eltérő állapotának kell tekinteni.¹¹

Egy 2019 augusztusában megjelent cikk magát az oxidatív foszforilációt azonosította a rákterápia lehetséges terápiás célpontjaként.¹²

A jelenleg rendelkezésre álló publikált bizonyítékok alapján Lisanti érve a mitokondriális biogenezis megcélzása mellett meggyőző, ha a rákos őssejtek jelen vannak. Minden bizonnyal jobban bebizonyosodott, mint bármely felvetés, hogy a táplálkozás és a mitokondriális biogenezis elősegítése előnyös, még akkor is, ha ez utóbbi filozófiailag egybevágóbbnak tűnikmedicatrix naturae-hez képest.