Liječenje ranog raka dojke doksiciklinom

Ovaj je članak dio posebnog onkološkog izdanja za 2019Časopis za naturopatiju. Cijeli broj pročitajte ovdje.

Odnos

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Doksiciklin, inhibitor mitohondrijske biogeneze, učinkovito smanjuje matične stanice raka (CSC) u pacijenata s ranim stadijem raka dojke: pilot klinička studija. (Veza uklonjena). 2018; 8: 452.

Cilj

Ovo pilot kliničko ispitivanje ispitalo je smanjuje li kratkotrajno prijeoperativno liječenje doksiciklinom aktivnost matičnih stanica raka (CSC) u bolesnika s rakom dojke.

sudionik

Sudjelovalo je ukupno 15 žena s ranim stadijem raka dojke. Devet pacijenata je primalo doksiciklin 14 dana između biopsije dojke i lumpektomije. Šest uzoraka nakon lumpektomije korišteno je kao kontrola (bez tretmana). Kontrole su odabrane od žena koje su odgovarale dobi i kliničkim karakteristikama.

U skupini liječenoj doksiciklinom, dob bolesnika u trenutku postavljanja dijagnoze bila je od 42 do 65 godina, veličina tumora varirala je od 10 do 30 mm, a 7 od 9 pacijentica bilo je pozitivno na estrogenski receptor (ER) (ER+), sa 6 luminalnog A podtipa i jedan luminalnog B podtipa. Šest od 9 pacijenata imalo je stupanj 2 ili srednji u Ki-67. Osim toga, 2 pacijenta bila su podtipa HER2(+).

intervencija

Žene su primale oralni doksiciklin od 200 mg dnevno 14 dana prije operacije, koristeći biopsiju dojke kao polazište.

Parametri cilja

Testiranje je obavljeno na uzorcima biopsije i postresekcijskih uzoraka svakog sudionika, te su napravljene usporedbe između mjerenja za svaki uzorak. Svi su uzorci testirani na poznate biomarkere matičnosti (CD44, ALDH1); mitohondriji (TOMM20); proliferacija stanica (Ki-67, p27); apoptoza (cijepana kaspaza-3); i neoangiogeneza (CD31). Promjene od početne do post-tretmana procijenjene su pomoću MedCalc 12 (neparni t test) i ANOVA.

Ključni uvidi

Uzorci tumora nakon primjene doksiciklina pokazali su statistički značajno smanjenje markera stabljike CD44 (P<0,005) u usporedbi s uzorcima tumora prije doksiciklina. Razina CD44 smanjena je za 17,65% na 66,67% u 8 od 9 pacijenata liječenih doksiciklinom. Jedan je pacijent pokazao povećanje CD44 od 15%. Sve u svemu, to odgovara stopi pozitivnog odgovora od gotovo 90%. Slični rezultati dobiveni su za ALDH1, još jedan marker stabljike.

Od vremena biopsije do resekcije, nije bilo promjena ni u jednom od biomarkera mjerenih u uzorcima kontrolne skupine, tako da je malo vjerojatno da sama biopsija ima bilo kakav učinak na mjerenje matičnosti.

Implikacije u praksi

Poznato je da matične stanice raka daju otpornost na liječenje i potencijalno uzrokuju sam tumor. Kako su Dawood i kolege saželi u pregledu ove teme iz 2014.:

"Matične stanice raka identificirane su u brojnim čvrstim tumorima, uključujući rak dojke, tumore mozga, rak pluća, rak debelog crijeva i melanom. Matične stanice raka imaju sposobnost obnavljanja, proizvodnje potomstva koje se razlikuje od njih samih i koriste zajedničke signalne putove. Matične stanice raka mogu biti izvor svih tumorskih stanica prisutnih u malignom tumoru, razlog otpornosti na kemoterapijski lijek koji se koristi za liječenje malignog tumora i izvor stanica koje dovode do udaljeni metastaze.”¹

Da bismo razumjeli implikacije ovih rezultata, trebali bismo pogledati neke od prethodnih radova koje su ti istraživači objavili prije ove studije.

Godine 2015. Michael Lisanti izvijestio je da antibiotici koji ciljaju na mitohondrije mogu iskorijeniti matične stanice raka kod nekoliko vrsta raka. Drugim riječima, moguće je “liječiti rak kao zaraznu bolest”.²Prvo su ispitali matične stanice raka iz više vrsta tumora i "identificirali očuvanu fenotipsku slabost - strogu ovisnost o mitohondrijskoj biogenezi za klonsko širenje i preživljavanje matičnih stanica raka."

Jednostavno dodavanje vitamina C i berberina tijekom liječenja doksiciklinom moglo bi pojačati antikancerogene učinke.

Njihova analiza otkrila je da bi mitohondriji matičnih stanica mogli biti Ahilova peta matičnih stanica. Svjesni da nekoliko klasa antibiotika inhibira biogenezu mitohondrija, zatim su identificirali popis lijekova koji bi mogli iskorijeniti matične stanice raka u 12 različitih staničnih linija raka i u 8 različitih tipova tumora (tj. dojke, duktalni karcinom in situ, jajnik, prostata, pluća, gušterača, melanom, glioblastom).²Iste su godine ovi istraživači identificirali doksiciklin kao lijek izbora za ciljanje mitohondrija matičnih stanica raka.³

Američka agencija za hranu i lijekove prvi je put odobrila doksiciklin kao antibiotik širokog spektra 1967. godine. Standardna doza je 200 mg/dan. Zapamtite da su mitohondriji u evolucijskom smislu potomci bakterija i ostaju osjetljivi na antibiotike koji se češće koriste za inhibiciju rasta bakterija.⁴

Doksiciklin se već koristi za liječenje infekcija kod pacijenata oboljelih od raka, a postoje izvješća o slučajevima neočekivanih remisija, osobito kod limfoma.^5.6

U travnju 2017., Zhang et al. učinak doksiciklina u inhibiciji prijelaznih koraka fenotipova matičnih stanica u rak dojke.⁷

U lipnju 2017. ovo je istraživanje doživjelo preokret koji će mnogi od nas smatrati fascinantnim: Lisantisova grupa izvijestila je da su učinci doksiciklina optimizirani u kombinaciji s vitaminom C i berberinom in vitro. (Pacijenti s rakom dojke u ovdje pregledanoj studiji primali su samo doksiciklin. Vitamin C i berberin nisu bili uključeni u protokol studije.) Doksiciklin je toliko učinkovit u suzbijanju populacije matičnih stanica raka da stvara visok selekcijski pritisak koji sinkronizira preživjelu populaciju stanica raka na pretežno glikolitički fenotip, što rezultira metaboličkom nefleksibilnošću. Identificirali su 2 prirodna proizvoda (tj. vitamin C, berberin) i 6 klinički odobrenih lijekova (tj. atovaquone, irinotecan, sorafenib, niklosamid, klorokin, stiripentol) koji ciljaju populaciju CSC-a otpornu na doksiciklin. Ova kombinirana strategija eliminira preživjele matične stanice raka, za što istraživači kažu da pruža "jednostavno pragmatično rješenje za mogući razvoj otpornosti na doksiciklin u stanicama raka."⁸Ovaj prethodni in vitro rad sugerirao je da doksiciklin ne samo da inhibira CSC, već može najbolje djelovati u kombinaciji s agensima koji iskorištavaju metaboličku nefleksibilnost, kao što su vitamin C i berberin.⁸

U svjetlu ovih prethodnih publikacija, objavljeno je malo kliničko ispitivanje o kojem se govori u ovoj recenziji. Ova pilot studija sugerira da doksiciklin u uobičajeno propisanim dozama može smanjiti "naprezanje" tumora kod žena s rakom dojke.

Ovi rezultati sugeriraju, ali ne dokazuju učinkovitost. Primjećeno značajno smanjenje uznapredovalosti nije dokaz da doksiciklin smanjuje rizik od recidiva ili sporog napredovanja uznapredovalog raka u stvarnom svijetu. Međutim, s obzirom na sigurnosni profil doksiciklina, primamljivo je koristiti ovu strategiju liječenja prije nego što se objave konačni dokazi. Treba napomenuti da je publikacija iz travnja 2019. sugerirala da bi dodavanje azitromicina moglo dodatno poboljšati učinkovitost kombinacije doksiciklina i vitamina C.⁹

Ove publikacije sugeriraju neke očite implikacije. Pacijenti povremeno uzimaju doksiciklin za liječenje infekcija. Ovo bi mogla biti korisna prilika. Jednostavno dodavanje vitamina C i berberina tijekom liječenja doksiciklinom moglo bi pojačati antikancerogene učinke. Nema objavljenih dokaza da to smanjuje rizik od raka ili njegovog ponovnog pojavljivanja, no može li štetiti?

Takva bi profilaksa mogla biti osobito korisna kod pacijenata koji su prethodno liječeni od raka za čije recidive vjerujemo da su uzrokovane matičnim stanicama raka. Padaju mi ​​na pamet glioblastom i rak jajnika.

Posljednjih su godina neki liječnici promovirali strategije liječenja koje su upravo suprotne Lisantijevu pristupu. Smatra se da je oštećenje mitohondrija odgovorno za napredovanje raka i stoga bi dodaci odabrani za popravak oštećenja mitohondrija trebali biti korisni.¹⁰Ta su dva pristupa tako izravno suprotstavljena jedan drugome da bi se s pravom moglo pretpostaviti da obje ideje ne mogu biti istinite. Moguće je da prevencija raka uključuje očuvanje mitohondrija, dok prisutnost ustanovljenog raka treba promatrati kao izrazito drugačije stanje za stanice i njihove mitohondrije.¹¹

Članak iz kolovoza 2019. identificirao je samu oksidativnu fosforilaciju kao potencijalnu terapijsku metu za terapiju raka.¹²

Na temelju objavljenih dokaza dostupnih u ovom trenutku, Lisantijev argument za ciljanje mitohondrijske biogeneze je uvjerljiv kada su matične stanice raka prisutne. Svakako je bolje dokazano od bilo koje sugestije da su prehrana i promicanje mitohondrijske biogeneze korisni, čak i ako se potonje čini više filozofski podudarnimu usporedbi s medicatrix naturae.