Doksisykliinihoito varhaiseen rintasyöpään

Tämä artikkeli on osa vuoden 2019 Oncology-erikoisnumeroaNaturopatian lehti. Lue koko numero täältä.

Suhde

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et ai. Doksisykliini, mitokondrioiden biogeneesin estäjä, vähentää tehokkaasti syövän kantasoluja (CSC:t) varhaisvaiheen rintasyöpäpotilailla: kliininen pilottitutkimus. (Linkki poistettu). 2018; 8:452.

Tavoite

Tässä kliinisessä pilottitutkimuksessa tutkittiin, vähensiko lyhytaikainen preoperatiivinen doksisykliinihoito syövän kantasolujen (CSC) aktiivisuutta rintasyöpäpotilailla.

Osallistuja

Mukana oli kaikkiaan 15 varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavaa naista. Yhdeksän potilasta sai doksisykliiniä 14 päivän ajan rintabiopsian ja lumpektomian välillä. Kuusi lumpektomian jälkeistä näytettä käytettiin kontrolleina (ei hoitoa). Kontrollit valittiin naisista, jotka olivat hyvin yhteensopivia iän ja kliinisten ominaisuuksien perusteella.

Doksisykliinihoitoryhmässä potilaan ikä diagnoosin yhteydessä oli 42–65 vuotta, kasvaimen koko vaihteli 10–30 mm, ja 7 potilaasta 9:stä oli estrogeenireseptoripositiivisia (ER+), joista 6 kuului luminaaliseen A-alatyyppiin ja yksi luminaaliseen B-alatyyppiin. Kuusi yhdeksästä potilaasta oli asteen 2 tai keskitasoa Ki-67:ssä. Lisäksi 2 potilasta kuului HER2(+)-alatyyppiin.

väliintuloa

Naiset saivat suun kautta 200 mg doksisykliiniä vuorokaudessa 14 päivän ajan ennen leikkausta käyttäen rintabiopsiaa lähtötilanteena.

Kohdeparametrit

Testaus suoritettiin kunkin osallistujan biopsia- ja postresektion näytteille, ja kunkin näytteen mittausten välillä tehtiin vertailuja. Kaikista näytteistä testattiin tunnettuja varren biomarkkereita (CD44, ALDH1); mitokondriot (TOMM20); solujen lisääntyminen (Ki-67, p27); apoptoosi (katkoutunut kaspaasi-3); ja neoangiogeneesi (CD31). Muutokset lähtötilanteesta hoidon jälkeen arvioitiin käyttämällä MedCalc 12:ta (pariton t-testi) ja ANOVAa.

Keskeiset oivallukset

Doksisykliinin jälkeiset kasvainnäytteet osoittivat tilastollisesti merkitsevää laskua varren merkkiaineessa CD44 (P<0,005) verrattuna kasvainnäytteisiin ennen doksisykliiniä. CD44-tasot laskivat 17,65 %:lla 66,67 %:iin kahdeksalla 9:stä doksisykliinillä hoidetusta potilaasta. Yhdellä potilaalla CD44 lisääntyi 15 %. Kaiken kaikkiaan tämä vastaa lähes 90 prosentin positiivista vastausprosenttia. Samanlaiset tulokset saatiin ALDH1:lle, toiselle varren merkkiaineelle.

Biopsiasta resektioon ei ollut muutoksia missään kontrolliryhmän näytteistä mitatuissa biomarkkereissa, joten itse koepalalla ei todennäköisesti ole vaikutusta varren mittaamiseen.

Käytännön vaikutukset

Syövän kantasolujen tiedetään aiheuttavan vastustuskykyä hoidolle ja mahdollisesti aiheuttavan itse kasvaimen. Kuten Dawood ja kollegat tiivistivät vuoden 2014 katsauksessaan aiheesta:

"Syövän kantasoluja on tunnistettu useista kiinteistä kasvaimista, mukaan lukien rintasyöpä, aivokasvaimet, keuhkosyöpä, paksusuolen syöpä ja melanooma. Syövän kantasoluilla on kyky uusiutua, tuottaa itsestään erilaisia jälkeläisiä ja käyttää yhteisiä signalointireittejä. Syövän kantasolut voivat olla kaikkien pahanlaatuisen kasvainresistenssin lähde ja kemoterapian syy pahanlaatuiseen syöpälääkeresistenssiin. solujen lähde, jotka johtavat kaukaisiin etäpesäkkeitä."¹

Ymmärtääksemme näiden tulosten vaikutukset meidän pitäisi tarkastella joitain aiempia töitä, jotka nämä tutkijat julkaisivat ennen tätä tutkimusta.

Vuonna 2015 Michael Lisanti raportoi, että mitokondrioihin kohdistuvat antibiootit voivat hävittää syövän kantasolut useissa syövissä. Toisin sanoen on mahdollista "hoida syöpää tartuntatautina".²He olivat ensin tutkineet syövän kantasoluja useista kasvaintyypeistä ja "tunnistineet konservoituneen fenotyyppisen heikkouden - tiukan riippuvuuden mitokondrioiden biogeneesistä syövän kantasolujen kloonien leviämisen ja selviytymisen kannalta."

Yksinkertaisesti C-vitamiinin ja berberiinin lisääminen doksisykliinihoidon aikana voi tehostaa syöpää ehkäiseviä vaikutuksia.

Heidän analyysinsä paljasti, että kantasolumitokondriot voivat olla kantasolujen akilleen kantapää. Tietäen, että useat antibiootiluokat estävät mitokondrioiden biogeneesiä, he tunnistivat seuraavaksi luettelon lääkkeistä, jotka voisivat hävittää syövän kantasolut 12 eri syöpäsolulinjasta ja kahdeksasta eri kasvaintyypistä (eli rintasyöpä, ductal carcinoma in situ, munasarja-, eturauhas-, keuhko-, haima-, melanooma, glioblastooma).²Samana vuonna nämä tutkijat tunnistivat doksisykliinin valituksi lääkkeeksi syövän kantasolujen mitokondrioiden kohdistamisessa.³

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi doksisykliinin ensimmäisen kerran laajakirjoiseks antibiootiksi vuonna 1967. Vakioannos on 200 mg/vrk. Muista, että evolutionaarisessa mielessä mitokondriot ovat bakteerien jälkeläisiä ja ovat herkkiä antibiooteille, joita käytetään yleisemmin estämään bakteerien kasvua.⁴

Doksisykliiniä käytetään jo syöpäpotilaiden infektioiden hoitoon, ja odottamattomista remissioista on raportoitu erityisesti lymfoomassa.^5.6

Huhtikuussa 2017 Zhang et al. doksisykliinin vaikutus kantasolufenotyyppien siirtymävaiheiden estämisessä rintasyöpään.⁷

Kesäkuussa 2017 tämä tutkimus sai käänteen, jonka monet meistä pitävät kiehtovana: Lisantisin ryhmä raportoi, että doksisykliinin vaikutukset optimoidaan yhdessä C-vitamiinin ja berberiinin kanssa in vitro. (Tässä tarkasteltavassa tutkimuksessa rintasyöpäpotilaat saivat vain doksisykliiniä. C-vitamiinia ja berberiiniä ei sisällytetty tutkimuspöytäkirjaan.) Doksisykliini on niin tehokas syövän kantasolupopulaatioiden tukahduttamisessa, että se luo korkean selektiopaineen, joka synkronoi selviytyvän syöpäsolupopulaation pääosin glykolyyttisen fenotyypin kanssa, mikä johtaa metaboliseen joustamattomuuteen. He tunnistivat 2 luonnontuotetta (eli C-vitamiini, berberiini) ja 6 kliinisesti hyväksyttyä lääkettä (esim. atovakoni, irinotekaani, sorafenibi, niklosamidi, klorokiini, stiripentoli), jotka on kohdistettu doksisykliinille resistentille CSC-populaatiolle. Tämä yhdistelmästrategia eliminoi selviytyneet syövän kantasolut, mikä tutkijoiden mukaan tarjoaa "yksinkertaisen käytännöllisen ratkaisun doksisykliiniresistenssin mahdolliseen kehittymiseen syöpäsoluissa".⁸Tämä aiempi in vitro -työ ehdotti, että doksisykliini ei ainoastaan ​​estä CSC:itä, vaan se voi toimia parhaiten yhdistettynä aineenvaihdunnan joustamattomuutta hyödyntäviin aineisiin, kuten C-vitamiiniin ja berberiiniin.⁸

Näiden aikaisempien julkaisujen valossa tässä katsauksessa käsitelty pieni kliininen tutkimus on julkaistu. Tämä pilottitutkimus viittaa siihen, että doksisykliini yleisesti määrätyillä annoksilla voi vähentää kasvainten "kantoja" rintasyöpää sairastavilla naisilla.

Nämä tulokset viittaavat tehokkuuteen, mutta eivät todista. Havaittu merkittävä vartalon väheneminen ei ole todiste siitä, että doksisykliini vähentäisi edenneen syövän uusiutumisen tai hidasta etenemistä todellisessa maailmassa. Doksisykliinin turvallisuusprofiilin vuoksi on kuitenkin houkuttelevaa käyttää tätä hoitostrategiaa ennen kuin lopulliset todisteet julkaistaan. Huhtikuussa 2019 julkaistussa julkaisussa ehdotettiin, että atsitromysiinin lisääminen voisi edelleen parantaa doksisykliinin ja C-vitamiinin yhdistelmän tehokkuutta.⁹

Nämä julkaisut viittaavat joihinkin ilmeisiin seurauksiin. Potilaat ottavat toisinaan doksisykliiniä infektioiden hoitoon. Tämä voi olla hyödyllinen tilaisuus. Yksinkertaisesti C-vitamiinin ja berberiinin lisääminen doksisykliinihoidon aikana voi tehostaa syöpää ehkäiseviä vaikutuksia. Ei ole julkaistu todisteita siitä, että tämä vähentäisi syövän tai sen uusiutumisen riskiä, ​​mutta voiko siitä olla haittaa?

Tällainen ennaltaehkäisy voisi olla erityisen hyödyllinen potilailla, joita on aiemmin hoidettu syöpään ja joiden uusiutumisen uskomme johtuvan syövän kantasoluista. Glioblastooma ja munasarjasyöpä tulevat mieleen.

Viime vuosina jotkut lääkärit ovat edistäneet hoitostrategioita, jotka ovat täsmälleen päinvastaisia ​​Lisantin lähestymistavalle. Ajattelu on, että mitokondriovauriot ovat vastuussa syövän etenemisestä, ja siksi mitokondrioiden vaurioiden korjaamiseen valittujen lisäravinteiden pitäisi olla hyödyllisiä.¹⁰Nämä kaksi lähestymistapaa ovat niin suoraan vastakkaisia ​​toisiaan vastaan, että voidaan perustellusti olettaa, etteivät molemmat ajatukset voi olla totta. On mahdollista, että syövän ehkäisyyn liittyy mitokondrioiden säilyttäminen, kun taas vakiintuneen syövän esiintyminen tulisi nähdä selvästi erilaisena tilana soluille ja niiden mitokondrioille.¹¹

Elokuussa 2019 julkaistussa artikkelissa tunnistettiin oksidatiivinen fosforylaatio itse mahdolliseksi terapeuttiseksi kohteeksi syövän hoidossa.¹²

Tällä hetkellä saatavilla olevien julkaistujen todisteiden perusteella Lisantin argumentti mitokondrioiden biogeneesin kohdistamisesta on vakuuttava, kun syövän kantasoluja on läsnä. On varmasti paremmin todistettu kuin mikään ehdotus, että ravitsemuksesta ja mitokondrioiden biogeneesin edistämisestä on hyötyä, vaikka jälkimmäinen vaikuttaisikin filosofisesti yhtenevämmältäverrattuna medicatrix naturaan.