Doksütsükliinravi varajase rinnavähi raviks

See artikkel on osa 2019. aasta onkoloogia erinumbristLoodusravi ajakiri. Lugege kogu numbrit siit.

Suhe

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A jt. Doksütsükliin, mitokondriaalse biogeneesi inhibiitor, vähendab tõhusalt vähi tüvirakke (CSC) varases staadiumis rinnavähiga patsientidel: kliiniline pilootuuring. (Link eemaldatud). 2018;8:452.

Eesmärk

Selles kliinilises pilootuuringus uuriti, kas lühiajaline preoperatiivne ravi doksütsükliiniga vähendas vähi tüvirakkude (CSC) aktiivsust rinnavähiga patsientidel.

Osaleja

Kokku osales 15 varases staadiumis rinnavähiga naist. Üheksa patsienti said doksütsükliini 14 päeva jooksul rindade biopsia ja lumpektoomia vahel. Kontrollidena kasutati kuut lumpektoomiajärgset proovi (ravita). Kontrollid valiti naiste hulgast, kes olid vanuse ja kliiniliste omaduste poolest hästi sobitatud.

Doksütsükliinravi rühmas oli patsientide vanus diagnoosimisel 42–65 aastat, kasvaja suurus 10–30 mm ja 7 patsiendil 9-st olid östrogeeniretseptor (ER) positiivsed (ER+), kusjuures 6 luminaalset A-alatüüpi ja üks luminaalset B-alatüüpi. Kuus 9-st patsiendist olid Ki-67 astmes 2 või keskmise tasemega. Lisaks olid 2 patsienti HER2(+) alatüüpi.

sekkumine

Naised said suukaudset doksütsükliini 200 mg päevas 14 päeva jooksul enne operatsiooni, võttes aluseks rinna biopsia.

Sihtparameetrid

Testimine viidi läbi iga osaleja biopsia ja resektsioonijärgsete proovidega ning iga proovi mõõtmiste vahel tehti võrdlusi. Kõiki proove testiti teadaolevate tüve biomarkerite suhtes (CD44, ALDH1); mitokondrid (TOMM20); rakkude proliferatsioon (Ki-67, p27); apoptoos (lõhustatud kaspaas-3); ja neoangiogenees (CD31). Algtaseme muutusi ravijärgseks hinnati MedCalc 12 (paarimata t-test) ja ANOVA abil.

Peamised arusaamad

Doksütsükliinijärgse kasvaja proovid näitasid varre markeri CD44 statistiliselt olulist vähenemist (P<0,005) võrreldes kasvajaproovidega enne doksütsükliini. CD44 tase langes 17,65% kuni 66,67% 8-l 9-st doksütsükliiniga ravitud patsiendist. Ühel patsiendil oli CD44 tõus 15%. Üldiselt vastab see positiivse vastuse määrale peaaegu 90%. Sarnased tulemused saadi ka teise tüve markeri ALDH1 puhul.

Biopsiast kuni resektsioonini ei toimunud muutusi üheski kontrollrühma proovides mõõdetud biomarkeris, seega tõenäoliselt ei avalda biopsia ise tüve mõõtmisele mingit mõju.

Praktika tagajärjed

Vähi tüvirakud annavad teadaolevalt resistentsuse ravile ja võivad põhjustada kasvaja enda. Nagu Dawood ja kolleegid 2014. aasta ülevaates selle teema kohta kokkuvõtsid:

"Vähktõve tüvirakke on tuvastatud mitmetes tahketes kasvajates, sealhulgas rinnavähis, ajukasvajates, kopsuvähis, käärsoolevähis ja melanoomis. Vähi tüvirakud on võimelised end uuenema, tootma endast erinevaid järglasi ja kasutama ühiseid signaaliradu. Vähi tüvirakud võivad olla kõigi kasvajarakkude allikaks, mis esinevad pahaloomulises ravimiresistentsuses ning keemiaravi põhjuseks, mida kasutatakse pahaloomulise ravimi suhtes. rakkude allikas, mis viivad kaugele metastaasid."¹

Nende tulemuste mõju mõistmiseks peaksime vaatama mõningaid varasemaid töid, mille teadlased avaldasid enne seda uuringut.

2015. aastal teatas Michael Lisanti, et mitokondritele suunatud antibiootikumid võivad hävitada vähi tüvirakud mitme vähitüübi puhul. Teisisõnu, on võimalik "ravida vähki nagu nakkushaigust".²Nad olid esmalt uurinud mitme kasvajatüübi vähi tüvirakke ja "tuvastanud konserveerunud fenotüübilise nõrkuse - range sõltuvuse mitokondriaalsest biogeneesist vähi tüvirakkude kloonide laienemiseks ja ellujäämiseks."

Lihtsalt C-vitamiini ja berberiini lisamine doksütsükliinravi ajal võib suurendada vähivastast toimet.

Nende analüüs näitas, et tüvirakkude mitokondrid võivad olla tüvirakkude Achilleuse kand. Teades, et mitmed antibiootikumide klassid inhibeerivad mitokondriaalset biogeneesi, leidsid nad järgmiseks nimekirja ravimitest, mis võivad hävitada vähi tüvirakke 12 erinevas vähirakuliinis ja 8 erinevas kasvajatüübis (st rinna-, duktaalne in situ kartsinoom, munasarja-, eesnäärme-, kopsu-, kõhunäärme-, melanoom, glioblastoom).²Samal aastal tuvastasid need teadlased doksütsükliini vähi tüvirakkude mitokondrite sihtimiseks valitud ravimina.³

USA Toidu- ja Ravimiamet kiitis doksütsükliini esmakordselt heaks laia toimespektriga antibiootikumina 1967. aastal. Standardannus on 200 mg päevas. Pidage meeles, et evolutsioonilises mõttes on mitokondrid bakterite järeltulijad ja jäävad tundlikuks antibiootikumide suhtes, mida sagedamini kasutatakse bakterite kasvu pärssimiseks.⁴

Doksütsükliini kasutatakse juba vähihaigete infektsioonide raviks ja on juhtumeid, kus on teatatud ootamatutest remissioonidest, eriti lümfoomi korral.^5.6

2017. aasta aprillis tegid Zhang jt. doksütsükliini mõju tüvirakkude fenotüüpide rinnavähile ülemineku etappide pärssimisel.⁷

2017. aasta juunis võttis see uurimus pöörde, mis paljudele meist on põnev: Lisantise rühm teatas, et doksütsükliini mõju optimeeritakse koos C-vitamiini ja berberiiniga in vitro. (Siin vaadeldavas uuringus osalenud rinnavähiga patsiendid said ainult doksütsükliini. C-vitamiini ja berberiini uuringuprotokollis ei kaasatud.) Doksütsükliin on vähi tüvirakkude populatsioonide pärssimisel nii tõhus, et tekitab suure selektsioonisurve, mis sünkroniseerib ellujäänud vähirakkude populatsiooni valdavalt glükolüütilise fenotüübiga, mille tulemuseks on metaboolne paindumatus. Nad tuvastasid 2 looduslikku toodet (st C-vitamiin, berberiin) ja 6 kliiniliselt heakskiidetud ravimit (st atovakvoon, irinotekaan, sorafeniib, niklosamiid, klorokviin, stiripentool), mis on suunatud doksütsükliiniresistentse CSC populatsioonile. See kombineerimisstrateegia kõrvaldab ellujäänud vähi tüvirakud, mis teadlaste sõnul pakub "lihtsa pragmaatilise lahenduse võimaliku doksütsükliiniresistentsuse tekkeks vähirakkudes".⁸See eelmine in vitro töö näitas, et doksütsükliin mitte ainult ei inhibeeri CSC-sid, vaid võib kõige paremini toimida koos ainetega, mis kasutavad metaboolset paindumatust, nagu C-vitamiin ja berberiin.⁸

Nende varasemate väljaannete valguses on käesolevas ülevaates käsitletud väike kliiniline uuring avaldatud. See pilootuuring viitab sellele, et doksütsükliin tavaliselt ettenähtud annustes võib vähendada rinnavähiga naiste kasvajate "tüvesid".

Need tulemused viitavad tõhususele, kuid ei tõesta seda. Täheldatud märkimisväärne tüve vähenemine ei tõenda, et doksütsükliin vähendab kaugelearenenud vähi kordumise või aeglase progresseerumise riski tegelikus maailmas. Arvestades doksütsükliini ohutusprofiili, on siiski ahvatlev kasutada seda ravistrateegiat enne lõplike tõendite avaldamist. 2019. aasta aprillis avaldatud väljaanne viitas sellele, et asitromütsiini lisamine võib veelgi parandada doksütsükliini ja C-vitamiini kombinatsiooni efektiivsust.⁹

Need väljaanded viitavad mõningatele ilmsetele tagajärgedele. Patsiendid võtavad mõnikord infektsioonide raviks doksütsükliini. See võib olla kasulik võimalus. Lihtsalt C-vitamiini ja berberiini lisamine doksütsükliinravi ajal võib suurendada vähivastast toimet. Puuduvad avaldatud tõendid selle kohta, et see vähendab vähi või selle kordumise riski, kuid kas see võib kahjustada?

Selline profülaktika võib olla eriti kasulik patsientidel, keda on varem ravitud vähktõvega ja kelle retsidiivid on meie arvates põhjustatud vähi tüvirakkudest. Meenuvad glioblastoom ja munasarjavähk.

Viimastel aastatel on mõned praktikud propageerinud ravistrateegiaid, mis on Lisanti lähenemisviisile täpselt vastupidised. Arvatakse, et mitokondriaalsed kahjustused põhjustavad vähi progresseerumist ja seetõttu peaksid mitokondriaalse kahjustuse parandamiseks valitud toidulisandid olema kasulikud.¹⁰Need kaks lähenemist on üksteisele nii otseselt vastandlikud, et võib õigusega eeldada, et mõlemad ideed ei saa olla tõesed. Võimalik, et vähi ennetamine hõlmab mitokondrite säilitamist, samas kui väljakujunenud vähi esinemist tuleks vaadelda kui rakkude ja nende mitokondrite selgelt erinevat seisundit.¹¹

2019. aasta augustis avaldatud artiklis määratleti oksüdatiivne fosforüülimine ennast kui potentsiaalset vähiravi sihtmärki.¹²

Praegu kättesaadavate avaldatud tõendite põhjal on Lisanti argument mitokondriaalse biogeneesi sihtimise kohta veenev, kui vähi tüvirakud on olemas. See on kindlasti paremini tõestatud kui ükski väide, et toitumine ja mitokondriaalse biogeneesi edendamine on kasulikud, isegi kui viimane tundub filosoofiliselt sobivamvõrreldes medicatrix naturaega.