Tratamiento con doxiciclina para el cáncer de mama temprano

Este artículo es parte del número especial de Oncología de 2019.revista de naturopatía. Lea el número completo aquí.

Relación

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. La doxiciclina, un inhibidor de la biogénesis mitocondrial, reduce eficazmente las células madre cancerosas (CSC) en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana: un estudio clínico piloto. (Enlace eliminado). 2018;8:452.

Objetivo

Este ensayo clínico piloto examinó si el tratamiento preoperatorio a corto plazo con doxiciclina reducía la actividad de las células madre cancerosas (CSC) en pacientes con cáncer de mama.

Partícipe

Participaron un total de 15 mujeres con cáncer de mama en fase inicial. Nueve pacientes recibieron doxiciclina durante 14 días entre la biopsia de mama y la lumpectomía. Se utilizaron seis muestras postlumpectomía como controles (sin tratamiento). Los controles se seleccionaron entre mujeres bien emparejadas por edad y características clínicas.

En el grupo de tratamiento con doxiciclina, la edad de los pacientes en el momento del diagnóstico osciló entre 42 y 65 años, el tamaño del tumor varió entre 10 y 30 mm y 7 de 9 pacientes eran receptores de estrógeno (RE) positivos (ER+), con 6 del subtipo luminal A y uno del subtipo luminal B. Seis de 9 pacientes eran de grado 2 o intermedio en Ki-67. Además, 2 pacientes eran del subtipo HER2(+).

intervención

Las mujeres recibieron 200 mg de doxiciclina oral por día durante 14 días antes de la cirugía, utilizando una biopsia de mama como punto de referencia.

Parámetros objetivo

Se realizaron pruebas en las muestras de biopsia y posresección de cada participante, y se hicieron comparaciones entre las mediciones de cada muestra. Todas las muestras fueron analizadas para detectar biomarcadores conocidos de tallo (CD44, ALDH1); mitocondrias (TOMM20); proliferación celular (Ki-67, p27); apoptosis (caspasa-3 escindida); y neoangiogénesis (CD31). Los cambios desde el inicio hasta el postratamiento se evaluaron mediante MedCalc 12 (prueba t no apareada) y ANOVA.

Ideas clave

Las muestras de tumores post-doxiciclina mostraron una disminución estadísticamente significativa en el marcador de tallo CD44 (PAG<0,005) en comparación con muestras de tumores antes de la doxiciclina. Los niveles de CD44 se redujeron entre un 17,65% y un 66,67% en 8 de 9 pacientes tratados con doxiciclina. Un paciente mostró un aumento del 15% en CD44. En general, esto corresponde a una tasa de respuesta positiva de casi el 90%. Se obtuvieron resultados similares para ALDH1, otro marcador de potencia.

Desde el momento de la biopsia hasta la resección, no hubo cambios en ninguno de los biomarcadores medidos en las muestras del grupo de control, por lo que es poco probable que la biopsia en sí tenga algún efecto en la medición de la potencia.

Implicaciones prácticas

Se sabe que las células madre cancerosas confieren resistencia al tratamiento y potencialmente dan origen al propio tumor. Como resumieron Dawood y sus colegas en una revisión de 2014 sobre el tema:

"Las células madre cancerosas se han identificado en una serie de tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, cáncer de colon y melanoma. Las células madre cancerosas tienen la capacidad de renovarse, producir descendencia que es diferente de ellas mismas y utilizar vías de señalización comunes. Las células madre cancerosas pueden ser la fuente de todas las células tumorales presentes en un tumor maligno, la razón de la resistencia al fármaco de quimioterapia utilizado para tratar el tumor maligno y la fuente de células que conducen a tumores distantes. metástasis”.¹

Para comprender las implicaciones de estos resultados, debemos observar algunos de los trabajos anteriores que estos investigadores publicaron antes de este estudio.

En 2015, Michael Lisanti informó que los antibióticos dirigidos a las mitocondrias pueden erradicar las células madre cancerosas en varios tipos de cáncer. En otras palabras, es posible “tratar el cáncer como una enfermedad infecciosa”.²Primero examinaron células madre cancerosas de múltiples tipos de tumores e "identificaron una debilidad fenotípica conservada: una dependencia estricta de la biogénesis mitocondrial para la expansión clonal y la supervivencia de las células madre cancerosas".

Simplemente agregar vitamina C y berberina durante el tratamiento con doxiciclina podría mejorar los efectos anticancerígenos.

Su análisis reveló que las mitocondrias de las células madre podrían ser el talón de Aquiles de las células madre. Conscientes de que varias clases de antibióticos inhiben la biogénesis mitocondrial, a continuación identificaron una lista de medicamentos que podrían erradicar las células madre cancerosas en 12 líneas celulares cancerosas diferentes y en 8 tipos de tumores diferentes (es decir, mama, carcinoma ductal in situ, ovario, próstata, pulmón, páncreas, melanoma, glioblastoma).²Ese mismo año, estos investigadores identificaron la doxiciclina como el fármaco de elección para atacar las mitocondrias de las células madre cancerosas.³

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó por primera vez la doxiciclina como antibiótico de amplio espectro en 1967. La dosis estándar es de 200 mg/día. Recuerde que, en un sentido evolutivo, las mitocondrias descienden de las bacterias y siguen siendo sensibles a los antibióticos que se utilizan más comúnmente para inhibir el crecimiento bacteriano.⁴

La doxiciclina ya se utiliza para tratar infecciones en pacientes con cáncer y hay informes de casos de remisiones inesperadas, particularmente en linfomas.^5.6

En abril de 2017, Zhang et al. el efecto de la doxiciclina en la inhibición de los pasos de transición de los fenotipos de células madre al cáncer de mama.⁷

En junio de 2017, esta investigación dio un giro que a muchos de nosotros nos resultará fascinante: el grupo de Lisantis informó que los efectos de la doxiciclina se optimizan en combinación con vitamina C y berberina in vitro. (Los pacientes con cáncer de mama en el estudio analizado aquí recibieron solo doxiciclina. La vitamina C y la berberina no se incluyeron en el protocolo del estudio). La doxiciclina es tan eficaz para suprimir las poblaciones de células madre cancerosas que crea una alta presión de selección que sincroniza la población de células cancerosas supervivientes con un fenotipo predominantemente glicolítico, lo que resulta en inflexibilidad metabólica. Identificaron 2 productos naturales (es decir, vitamina C, berberina) y 6 medicamentos clínicamente aprobados (es decir, atovacuona, irinotecán, sorafenib, niclosamida, cloroquina, estiripentol) dirigidos a la población de CSC resistente a la doxiciclina. Esta estrategia combinada elimina las células madre cancerosas supervivientes, lo que, según los investigadores, proporciona "una solución pragmática simple al posible desarrollo de resistencia a la doxiciclina en las células cancerosas".⁸Este trabajo in vitro previo sugirió que la doxiciclina no sólo inhibe las CSC sino que puede funcionar mejor cuando se combina con agentes que explotan la inflexibilidad metabólica, como la vitamina C y la berberina.⁸

A la luz de estas publicaciones previas, se publicó el pequeño ensayo clínico analizado en esta revisión. Este estudio piloto sugiere que la doxiciclina en dosis comúnmente recetadas puede reducir las "cepas" de los tumores en mujeres con cáncer de mama.

Estos resultados sugieren, pero no prueban, la eficacia. La disminución significativa observada en la intensidad no es evidencia de que la doxiciclina reduzca el riesgo de recurrencia o progresión lenta del cáncer avanzado en el mundo real. Sin embargo, dado el perfil de seguridad de la doxiciclina, resulta tentador utilizar esta estrategia de tratamiento antes de que se publique la evidencia definitiva. Es de destacar que una publicación de abril de 2019 sugirió que la adición de azitromicina podría mejorar aún más la eficacia de una combinación de doxiciclina y vitamina C.⁹

Estas publicaciones sugieren algunas implicaciones obvias. Ocasionalmente, los pacientes toman doxiciclina para tratar infecciones. Esta podría ser una oportunidad útil. Simplemente agregar vitamina C y berberina durante el tratamiento con doxiciclina podría mejorar los efectos anticancerígenos. No hay evidencia publicada de que esto reduzca el riesgo de cáncer o su recurrencia, pero ¿podría ser perjudicial?

Esta profilaxis podría ser particularmente útil en pacientes previamente tratados por cáncer cuyas recurrencias creemos que son causadas por células madre cancerosas. Me vienen a la mente el glioblastoma y el cáncer de ovario.

En los últimos años, algunos profesionales han promovido estrategias de tratamiento que son exactamente opuestas al enfoque de Lisanti. La idea es que el daño mitocondrial es responsable de la progresión del cáncer y, por lo tanto, los suplementos seleccionados para reparar el daño mitocondrial deberían ser beneficiosos.¹⁰Estos dos enfoques son tan directamente opuestos entre sí que uno podría asumir con razón que ambas ideas no pueden ser ciertas. Es posible que prevenir el cáncer implique preservar las mitocondrias, mientras que la presencia de un cáncer establecido debería verse como una condición claramente diferente para las células y sus mitocondrias.¹¹

Un artículo de agosto de 2019 identificó la fosforilación oxidativa en sí misma como un objetivo terapéutico potencial para la terapia contra el cáncer.¹²

Según la evidencia publicada disponible en este momento, el argumento de Lisanti para apuntar a la biogénesis mitocondrial es convincente una vez que las células madre cancerosas están presentes. Ciertamente, está mejor demostrado que cualquier sugerencia de que la nutrición y la promoción de la biogénesis mitocondrial son beneficiosas, incluso si esto último parece más congruente filosóficamente.en comparación con medicatrice naturae.