Θεραπεία με δοξυκυκλίνη για πρώιμο καρκίνο του μαστού

Αυτό το άρθρο είναι μέρος του Ειδικού Τεύχους Ογκολογίας 2019Journal of naturopathy. Διαβάστε ολόκληρο το τεύχος εδώ.

Σχέση

Scatena C, Roncella M, Di Paolo Α, et al. Η δοξυκυκλίνη, ένας αναστολέας της μιτοχονδριακής βιογένεσης, μειώνει αποτελεσματικά τα καρκινικά βλαστοκύτταρα (CSCs) σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού πρώιμου σταδίου: μια πιλοτική κλινική μελέτη. (Ο σύνδεσμος αφαιρέθηκε). 2018; 8:452.

Σκοπός

Αυτή η πιλοτική κλινική δοκιμή εξέτασε εάν η βραχυπρόθεσμη προεγχειρητική θεραπεία με δοξυκυκλίνη μείωσε τη δραστηριότητα των καρκινικών βλαστοκυττάρων (CSC) σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού.

Συμμέτοχος

Συμμετείχαν συνολικά 15 γυναίκες με καρκίνο του μαστού σε πρώιμο στάδιο. Εννέα ασθενείς έλαβαν δοξυκυκλίνη για 14 ημέρες μεταξύ βιοψίας μαστού και ογκεκτομής. Έξι δείγματα μετά την ογκεκτομή χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες (χωρίς θεραπεία). Οι μάρτυρες επιλέχθηκαν από γυναίκες που ταιριάζουν καλά ως προς την ηλικία και τα κλινικά χαρακτηριστικά.

Στην ομάδα θεραπείας με δοξυκυκλίνη, η ηλικία του ασθενούς κατά τη διάγνωση κυμαινόταν από 42 έως 65 ετών, το μέγεθος του όγκου κυμαινόταν από 10 έως 30 mm και 7 από τους 9 ασθενείς ήταν θετικοί στον υποδοχέα οιστρογόνων (ER+), με 6 του υποτύπου Α του αυλού και έναν του υποτύπου Β του αυλού. Έξι από τους 9 ασθενείς ήταν βαθμού 2 ή ενδιάμεσοι στο Ki-67. Επιπλέον, 2 ασθενείς ήταν του υποτύπου HER2(+).

παρέμβαση

Οι γυναίκες έλαβαν από του στόματος δοξυκυκλίνη 200 mg την ημέρα για 14 ημέρες πριν από την επέμβαση, χρησιμοποιώντας βιοψία μαστού ως βάση.

Παράμετροι στόχου

Πραγματοποιήθηκε έλεγχος σε δείγματα βιοψίας και μετεκτομής κάθε συμμετέχοντα και έγιναν συγκρίσεις μεταξύ των μετρήσεων για κάθε δείγμα. Όλα τα δείγματα δοκιμάστηκαν για γνωστούς βιοδείκτες στελέχους (CD44, ALDH1). μιτοχόνδρια (TOMM20); κυτταρικός πολλαπλασιασμός (Ki-67, ρ27); απόπτωση (διασπασμένη κασπάση-3); και νεοαγγειογένεση (CD31). Οι αλλαγές από την αρχική έως τη μετά τη θεραπεία αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας MedCalc 12 (μη ζευγαρωμένη δοκιμή t) και ANOVA.

Βασικές γνώσεις

Δείγματα όγκου μετά τη δοξυκυκλίνη έδειξαν στατιστικά σημαντική μείωση στον δείκτη στελέχους CD44 (Π<0,005) σε σύγκριση με δείγματα όγκου πριν από τη δοξυκυκλίνη. Τα επίπεδα CD44 μειώθηκαν κατά 17,65% σε 66,67% σε 8 από τους 9 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με δοξυκυκλίνη. Ένας ασθενής εμφάνισε αύξηση 15% στο CD44. Συνολικά, αυτό αντιστοιχεί σε ποσοστό θετικής απόκρισης σχεδόν 90%. Παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν για την ALDH1, έναν άλλο δείκτη στελέχους.

Από τη στιγμή της βιοψίας έως την εκτομή, δεν υπήρξαν αλλαγές σε κανέναν από τους βιοδείκτες που μετρήθηκαν στα δείγματα της ομάδας ελέγχου, επομένως η ίδια η βιοψία είναι απίθανο να έχει καμία επίδραση στη μέτρηση του στελέχους.

Συνέπειες της πρακτικής

Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα είναι γνωστό ότι προσδίδουν αντίσταση στη θεραπεία και δυνητικά προκαλούν τον ίδιο τον όγκο. Όπως συνόψισε ο Dawood και οι συνεργάτες του σε μια ανασκόπηση του 2014 σχετικά με το θέμα:

Τα καρκινικά βλαστοκύτταρα έχουν εντοπιστεί σε αρκετούς συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, των όγκων του εγκεφάλου, του καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του παχέος εντέρου και του μελανώματος. των κυττάρων που οδηγούν σε μακρινές μεταστάσεις».¹

Για να κατανοήσουμε τις επιπτώσεις αυτών των αποτελεσμάτων, θα πρέπει να δούμε μερικές από τις προηγούμενες εργασίες που δημοσίευσαν αυτοί οι ερευνητές πριν από αυτήν τη μελέτη.

Το 2015, ο Michael Lisanti ανέφερε ότι τα αντιβιοτικά που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια μπορούν να εξαλείψουν τα καρκινικά βλαστοκύτταρα σε διάφορους τύπους καρκίνου. Με άλλα λόγια, είναι δυνατό να «θεραπεύουμε τον καρκίνο σαν μια μολυσματική ασθένεια».²Είχαν πρώτα εξετάσει καρκινικά βλαστοκύτταρα από πολλαπλούς τύπους όγκων και «αναγνώρισε μια διατηρημένη φαινοτυπική αδυναμία - μια αυστηρή εξάρτηση από τη μιτοχονδριακή βιογένεση για την κλωνική επέκταση και την επιβίωση των καρκινικών βλαστοκυττάρων».

Η απλή προσθήκη βιταμίνης C και βερβερίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δοξυκυκλίνη θα μπορούσε να ενισχύσει τα αντικαρκινικά αποτελέσματα.

Η ανάλυσή τους αποκάλυψε ότι τα μιτοχόνδρια βλαστοκυττάρων θα μπορούσαν να είναι η αχίλλειος πτέρνα των βλαστοκυττάρων. Γνωρίζοντας ότι πολλές κατηγορίες αντιβιοτικών αναστέλλουν τη βιογένεση των μιτοχονδρίων, εντόπισαν στη συνέχεια μια λίστα φαρμάκων που θα μπορούσαν να εξαλείψουν καρκινικά βλαστοκύτταρα σε 12 διαφορετικές καρκινικές κυτταρικές σειρές και σε 8 διαφορετικούς τύπους όγκων (π.²Την ίδια χρονιά, αυτοί οι ερευνητές αναγνώρισαν τη δοξυκυκλίνη ως το φάρμακο εκλογής για τη στόχευση των μιτοχονδρίων των καρκινικών βλαστικών κυττάρων.³

Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ενέκρινε για πρώτη φορά τη δοξυκυκλίνη ως αντιβιοτικό ευρέος φάσματος το 1967. Η τυπική δόση είναι 200 ​​mg/ημέρα. Θυμηθείτε ότι από μια εξελικτική έννοια, τα μιτοχόνδρια είναι απόγονοι βακτηρίων και παραμένουν ευαίσθητα στα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται πιο συχνά για την αναστολή της βακτηριακής ανάπτυξης.⁴

Η δοξυκυκλίνη χρησιμοποιείται ήδη για τη θεραπεία λοιμώξεων σε καρκινοπαθείς και υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων απροσδόκητων υφέσεων, ιδιαίτερα στο λέμφωμα.^5.6

Τον Απρίλιο του 2017, οι Zhang et al. η επίδραση της δοξυκυκλίνης στην αναστολή των σταδίων μετάβασης των φαινοτύπων των βλαστοκυττάρων στον καρκίνο του μαστού.⁷

Τον Ιούνιο του 2017, αυτή η έρευνα πήρε μια τροπή που πολλοί από εμάς θα βρουν συναρπαστική: η ομάδα του Λισάντη ανέφερε ότι τα αποτελέσματα της δοξυκυκλίνης βελτιστοποιούνται σε συνδυασμό με βιταμίνη C και βερβερίνη in vitro. (Οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού στη μελέτη που εξετάστηκε εδώ έλαβαν μόνο δοξυκυκλίνη. Η βιταμίνη C και η βερβερίνη δεν συμπεριλήφθηκαν στο πρωτόκολλο της μελέτης.) Η δοξυκυκλίνη είναι τόσο αποτελεσματική στην καταστολή πληθυσμών καρκινικών βλαστοκυττάρων που δημιουργεί υψηλή πίεση επιλογής που συγχρονίζει τον επιζώντα πληθυσμό καρκινικών κυττάρων με έναν κυρίως γλυκολυτικό πληθυσμό με αποτέλεσμα μεταβολικό φαινότυπο. Εντόπισαν 2 φυσικά προϊόντα (π.χ. βιταμίνη C, βερβερίνη) και 6 κλινικά εγκεκριμένα φάρμακα (δηλαδή ατοβακουόνη, ιρινοτεκάνη, σοραφενίμπη, νικλοσαμίδη, χλωροκίνη, στιριπεντόλη) που στοχεύουν τον ανθεκτικό στη δοξυκυκλίνη πληθυσμό CSC. Αυτή η στρατηγική συνδυασμού εξαλείφει τα επιζώντα καρκινικά βλαστοκύτταρα, τα οποία οι ερευνητές λένε ότι παρέχει «μια απλή πραγματιστική λύση στην πιθανή ανάπτυξη αντοχής στη δοξυκυκλίνη στα καρκινικά κύτταρα».⁸Αυτή η προηγούμενη in vitro εργασία πρότεινε ότι η δοξυκυκλίνη όχι μόνο αναστέλλει τα CSC αλλά μπορεί να λειτουργήσει καλύτερα όταν συνδυάζεται με παράγοντες που εκμεταλλεύονται τη μεταβολική ακαμψία, όπως η βιταμίνη C και η βερβερίνη.⁸

Υπό το φως αυτών των προηγούμενων δημοσιεύσεων, δημοσιεύτηκε η μικρή κλινική δοκιμή που συζητήθηκε σε αυτήν την ανασκόπηση. Αυτή η πιλοτική μελέτη προτείνει ότι η δοξυκυκλίνη σε κοινά συνταγογραφούμενες δόσεις μπορεί να μειώσει τα «στελέχη» των όγκων σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού.

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν, αλλά δεν αποδεικνύουν, αποτελεσματικότητα. Η παρατηρούμενη σημαντική μείωση του στελέχους δεν αποτελεί ένδειξη ότι η δοξυκυκλίνη μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ή αργής εξέλιξης του προχωρημένου καρκίνου στον πραγματικό κόσμο. Ωστόσο, δεδομένου του προφίλ ασφάλειας της δοξυκυκλίνης, είναι δελεαστικό να χρησιμοποιηθεί αυτή η θεραπευτική στρατηγική πριν από τη δημοσίευση οριστικών στοιχείων. Αξίζει να σημειωθεί ότι μια δημοσίευση του Απριλίου 2019 πρότεινε ότι η προσθήκη αζιθρομυκίνης θα μπορούσε να βελτιώσει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα ενός συνδυασμού δοξυκυκλίνης και βιταμίνης C.⁹

Αυτές οι δημοσιεύσεις υποδηλώνουν ορισμένες προφανείς συνέπειες. Οι ασθενείς περιστασιακά λαμβάνουν δοξυκυκλίνη για τη θεραπεία λοιμώξεων. Αυτό θα μπορούσε να είναι μια χρήσιμη ευκαιρία. Η απλή προσθήκη βιταμίνης C και βερβερίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δοξυκυκλίνη θα μπορούσε να ενισχύσει τα αντικαρκινικά αποτελέσματα. Δεν υπάρχουν δημοσιευμένες αποδείξεις ότι αυτό μειώνει τον κίνδυνο καρκίνου ή την επανεμφάνισή του, αλλά θα μπορούσε να κάνει κακό;

Μια τέτοια προφύλαξη θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για καρκίνο των οποίων οι υποτροπές πιστεύουμε ότι προκαλούνται από καρκινικά βλαστοκύτταρα. Το γλοιοβλάστωμα και ο καρκίνος των ωοθηκών έρχονται στο μυαλό.

Τα τελευταία χρόνια, ορισμένοι επαγγελματίες έχουν προωθήσει στρατηγικές θεραπείας που είναι ακριβώς το αντίθετο από την προσέγγιση του Lisanti. Η σκέψη είναι ότι η μιτοχονδριακή βλάβη είναι υπεύθυνη για την εξέλιξη του καρκίνου και επομένως τα συμπληρώματα που επιλέγονται για την αποκατάσταση της μιτοχονδριακής βλάβης θα πρέπει να είναι ευεργετικά.¹⁰Αυτές οι δύο προσεγγίσεις είναι τόσο άμεσα αντίθετες μεταξύ τους που θα μπορούσε κανείς να υποθέσει σωστά ότι και οι δύο ιδέες δεν μπορούν να είναι αληθινές. Είναι πιθανό ότι η πρόληψη του καρκίνου περιλαμβάνει τη διατήρηση των μιτοχονδρίων, ενώ η παρουσία εγκατεστημένου καρκίνου θα πρέπει να θεωρείται ως μια σαφώς διαφορετική κατάσταση για τα κύτταρα και τα μιτοχόνδριά τους.¹¹

Ένα άρθρο του Αυγούστου 2019 προσδιόρισε την ίδια την οξειδωτική φωσφορυλίωση ως πιθανό θεραπευτικό στόχο για τη θεραπεία του καρκίνου.¹²

Με βάση τα δημοσιευμένα στοιχεία που είναι διαθέσιμα αυτή τη στιγμή, το επιχείρημα του Lisanti για τη στόχευση της μιτοχονδριακής βιογένεσης είναι επιτακτικό όταν υπάρχουν καρκινικά βλαστοκύτταρα. Είναι σίγουρα καλύτερα αποδεδειγμένο από οποιαδήποτε πρόταση ότι η διατροφή και η προαγωγή της μιτοχονδριακής βιογένεσης είναι ευεργετικές, ακόμα κι αν η τελευταία φαίνεται πιο φιλοσοφικά σύμφωνησε σύγκριση με το medicatrix naturae.