Doxycyclinbehandling til tidlig brystkræft

Denne artikel er en del af 2019 Oncology Special IssueJournal of naturopati. Læs hele nummeret her.

Relation

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Doxycyclin, en hæmmer af mitokondriel biogenese, reducerer effektivt kræftstamceller (CSC'er) hos brystkræftpatienter i tidlige stadier: en klinisk pilotundersøgelse. (Link fjernet). 2018;8:452.

Objektiv

Dette kliniske pilotforsøg undersøgte, om kortvarig præoperativ behandling med doxycyclin reducerede cancerstamcelleaktivitet (CSC) hos brystkræftpatienter.

Deltager

I alt 15 kvinder med tidlig brystkræft deltog. Ni patienter fik doxycyclin i 14 dage mellem brystbiopsi og lumpektomi. Seks prøver efter lumpektomi blev brugt som kontroller (ingen behandling). Kontroller blev udvalgt fra kvinder, der var godt matchede for alder og kliniske karakteristika.

I gruppen med doxycyclinbehandling varierede patientens alder ved diagnosen fra 42 til 65 år, tumorstørrelsen varierede fra 10 til 30 mm, og 7 ud af 9 patienter var østrogenreceptor (ER) positive (ER+), med 6 af den luminale A subtype og en af ​​den luminale B subtype. Seks ud af 9 patienter var grad 2 eller mellemliggende i Ki-67. Derudover var 2 patienter af HER2(+) subtypen.

intervention

Kvinderne modtog oral doxycyclin 200 mg dagligt i 14 dage før operationen med en brystbiopsi som baseline.

Målparametre

Testning blev udført på hver deltagers biopsi- og postresektionsprøver, og der blev foretaget sammenligninger mellem målinger for hver prøve. Alle prøver blev testet for kendte biomarkører for stammelighed (CD44, ALDH1); mitokondrier (TOMM20); celleproliferation (Ki-67, p27); apoptose (spaltet caspase-3); og neoangiogenese (CD31). Ændringer fra baseline til efterbehandling blev vurderet ved hjælp af MedCalc 12 (uparret t-test) og ANOVA.

Nøgleindsigter

Post-doxycyclin tumorprøver viste et statistisk signifikant fald i stamness markøren CD44 (P<0,005) sammenlignet med tumorprøver før doxycyclin. CD44-niveauer blev reduceret med 17,65 % til 66,67 % hos 8 ud af 9 doxycyclinbehandlede patienter. En patient viste en stigning på 15 % i CD44. Samlet set svarer det til en positiv svarprocent på knap 90 %. Lignende resultater blev opnået for ALDH1, en anden markør for stammelighed.

Fra tidspunktet for biopsi til resektion var der ingen ændringer i nogen af ​​de målte biomarkører i kontrolgruppeprøverne, så selve biopsien vil næppe have nogen effekt på måling af stængelhed.

Praksis implikationer

Kræftstamceller er kendt for at give resistens over for behandling og potentielt give anledning til selve tumoren. Som Dawood og kolleger opsummerede i en anmeldelse fra 2014 om emnet:

"Kræftstamceller er blevet identificeret i en række solide tumorer, herunder brystkræft, hjernetumorer, lungekræft, tyktarmskræft og melanom. Kræftstamceller har evnen til at forny sig selv, producere afkom, der er forskellige fra dem selv, og bruge fælles signalveje. Kræftstamceller kan være kilden til alle tumorceller, der er til stede i en ondartet lægemiddeltumor, og årsagen til resistens mod den ondartede lægemiddeltumor, og årsagen til, at den ondartede lægemiddeltumor trænger sig på. kilden til celler som fører til fjerne metastaser."¹

For at forstå implikationerne af disse resultater bør vi se på noget af det tidligere arbejde, som disse forskere offentliggjorde før denne undersøgelse.

I 2015 rapporterede Michael Lisanti, at antibiotika, der retter sig mod mitokondrier, kan udrydde kræftstamceller i flere typer kræft. Med andre ord er det muligt at "behandle kræft som en infektionssygdom."²De havde først undersøgt kræftstamceller fra flere tumortyper og "identificeret en bevaret fænotypisk svaghed - en streng afhængighed af mitokondriel biogenese for klonal ekspansion og overlevelse af kræftstamceller."

Blot tilsætning af C-vitamin og berberin under doxycyclinbehandling kan forbedre kræftvirkningerne.

Deres analyse afslørede, at stamcelle-mitokondrier kunne være stamcellernes akilleshæl. Da de var klar over, at flere klasser af antibiotika hæmmer mitokondriel biogenese, identificerede de derefter en liste over lægemidler, der kunne udrydde kræftstamceller i 12 forskellige kræftcellelinjer og på tværs af 8 forskellige tumortyper (dvs. bryst, duktalt karcinom in situ, ovarie, prostata, lunge, bugspytkirtel, melanom, glioblastom).²Samme år identificerede disse forskere doxycyclin som det foretrukne lægemiddel til at målrette kræftstamcelle-mitokondrier.³

US Food and Drug Administration godkendte først doxycyclin som et bredspektret antibiotikum i 1967. Standarddosis er 200 mg/dag. Husk, at mitokondrier i evolutionær forstand er efterkommere af bakterier og forbliver følsomme over for de antibiotika, der er mere almindeligt brugt til at hæmme bakterievækst.⁴

Doxycyclin bruges allerede til at behandle infektioner hos cancerpatienter, og der er tilfælde af uventede remissioner, især ved lymfomer.^5.6

I april 2017, Zhang et al. virkningen af ​​doxycyclin til at hæmme overgangstrinene af stamcellefænotyper til brystkræft.⁷

I juni 2017 tog denne forskning en drejning, som mange af os vil finde fascinerende: Lisantis' gruppe rapporterede, at virkningerne af doxycyclin er optimeret i kombination med C-vitamin og berberin in vitro. (Brystkræftpatienterne i undersøgelsen, der er gennemgået her, modtog kun doxycyclin. Vitamin C og berberin var ikke inkluderet i undersøgelsesprotokollen.) Doxycyclin er så effektiv til at undertrykke cancerstamcellepopulationer, at det skaber et højt selektionstryk, der synkroniserer den overlevende cancercellepopulation til en overvejende glykolytisk fænotype, hvilket resulterer i metabolisk infleksibilitet. De identificerede 2 naturlige produkter (dvs. C-vitamin, berberin) og 6 klinisk godkendte lægemidler (dvs. atovaquon, irinotecan, sorafenib, niclosamid, chloroquin, stiripentol), der er rettet mod den doxycyclin-resistente CSC-population. Denne kombinationsstrategi eliminerer overlevende kræftstamceller, som ifølge forskerne giver "en simpel pragmatisk løsning på den mulige udvikling af doxycyclinresistens i kræftceller."⁸Dette tidligere in vitro-arbejde antydede, at doxycyclin ikke kun hæmmer CSC'er, men kan fungere bedst, når det kombineres med midler, der udnytter metabolisk infleksibilitet, såsom C-vitamin og berberin.⁸

I lyset af disse tidligere publikationer er det lille kliniske forsøg, der diskuteres i denne gennemgang, blevet offentliggjort. Denne pilotundersøgelse tyder på, at doxycyclin i almindeligt ordinerede doser kan reducere "belastningen" af tumorer hos kvinder med brystkræft.

Disse resultater tyder på, men beviser ikke, effektivitet. Det observerede signifikante fald i stamness er ikke bevis for, at doxycyclin reducerer risikoen for tilbagefald eller langsom progression af fremskreden cancer i den virkelige verden. Men i betragtning af sikkerhedsprofilen af ​​doxycyclin er det fristende at bruge denne behandlingsstrategi, før der offentliggøres endelige beviser. Det er værd at bemærke, at en publikation fra april 2019 foreslog, at tilsætning af azithromycin yderligere kunne forbedre effektiviteten af ​​en kombination af doxycyclin og C-vitamin.⁹

Disse publikationer antyder nogle åbenlyse implikationer. Patienter tager lejlighedsvis doxycyclin til behandling af infektioner. Dette kunne være en nyttig mulighed. Blot tilsætning af C-vitamin og berberin under doxycyclinbehandling kan forbedre kræftvirkningerne. Der er ingen offentliggjorte beviser for, at dette reducerer risikoen for kræft eller dets gentagelse, men kan det gøre skade?

En sådan profylakse kunne være særlig nyttig hos patienter, der tidligere er behandlet for cancer, hvis gentagelser, vi mener, er forårsaget af cancerstamceller. Glioblastom og kræft i æggestokkene kommer til at tænke på.

I de senere år har nogle behandlere fremmet behandlingsstrategier, der er det stik modsatte af Lisantis tilgang. Tankegangen er, at mitokondriel skade er ansvarlig for kræftprogression, og derfor bør kosttilskud udvalgt til at reparere mitokondrieskader være gavnlige.¹⁰Disse to tilgange er så direkte modsatte af hinanden, at man med rette kan antage, at begge ideer ikke kan være sande. Det er muligt, at forebyggelse af kræft involverer bevarelse af mitokondrier, hvorimod tilstedeværelsen af ​​etableret cancer bør ses som en tydeligt anderledes tilstand for cellerne og deres mitokondrier.¹¹

En artikel fra august 2019 identificerede oxidativ fosforylering i sig selv som et potentielt terapeutisk mål for cancerterapi.¹²

Baseret på offentliggjorte beviser, der er tilgængelige på dette tidspunkt, er Lisantis argument for at målrette mitokondriel biogenese overbevisende, når kræftstamceller er til stede. Det er bestemt bedre bevist end nogen antydning, at ernæring og fremme af mitokondriel biogenese er gavnlig, selvom sidstnævnte virker mere filosofisk kongruentsammenlignet med medicatrix naturae.