Léčba doxycyklinem pro časnou rakovinu prsu

Tento článek je součástí speciálního onkologického vydání 2019Journal of naturopathy. Přečtěte si celé číslo zde.

Vztah

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, a kol. Doxycyklin, inhibitor mitochondriální biogeneze, účinně redukuje rakovinné kmenové buňky (CSC) u pacientek s rakovinou prsu v časném stadiu: pilotní klinická studie. (Odkaz odstraněn). 2018;8:452.

Objektivní

Tato pilotní klinická studie zkoumala, zda krátkodobá předoperační léčba doxycyklinem snižuje aktivitu rakovinných kmenových buněk (CSC) u pacientek s rakovinou prsu.

Účastník

Celkem se zúčastnilo 15 žen s rakovinou prsu v časném stadiu. Devět pacientek dostávalo doxycyklin po dobu 14 dnů mezi biopsií prsu a lumpektomií. Šest vzorků po lumpektomii bylo použito jako kontroly (bez léčby). Kontroly byly vybrány z žen, které dobře odpovídaly věku a klinickým charakteristikám.

Ve skupině léčené doxycyklinem se věk pacientů v době diagnózy pohyboval od 42 do 65 let, velikost nádoru se pohybovala od 10 do 30 mm a 7 z 9 pacientů bylo pozitivních na estrogenový receptor (ER) (ER+), přičemž 6 z luminálních A podtypů a jeden z luminálních B podtypů. Šest z 9 pacientů mělo stupeň 2 nebo střední stupeň v Ki-67. Kromě toho byli 2 pacienti podtypu HER2(+).

zásah

Ženy dostávaly perorálně doxycyklin 200 mg denně po dobu 14 dnů před operací, přičemž jako výchozí hodnota byla použita biopsie prsu.

Cílové parametry

Testování bylo provedeno na vzorcích biopsie a postresekce každého účastníka a byla provedena srovnání mezi měřeními pro každý vzorek. Všechny vzorky byly testovány na známé biomarkery kmene (CD44, ALDH1); mitochondrie (TOMM20); buněčná proliferace (Ki-67, p27); apoptóza (štěpená kaspáza-3); a neoangiogeneze (CD31). Změny od základní linie do stavu po léčbě byly hodnoceny pomocí MedCalc 12 (nepárový t test) a ANOVA.

Klíčové poznatky

Vzorky postdoxycyklinových nádorů vykazovaly statisticky významný pokles stopkového markeru CD44 (P<0,005) ve srovnání se vzorky nádorů před doxycyklinem. Hladiny CD44 byly sníženy o 17,65 % na 66,67 % u 8 z 9 pacientů léčených doxycyklinem. U jednoho pacienta došlo k 15% zvýšení CD44. Celkově to odpovídá míře kladných odpovědí téměř 90 %. Podobné výsledky byly získány pro ALDH1, další marker stonkovosti.

Od doby biopsie do resekce nedošlo k žádným změnám v žádném z biomarkerů naměřených ve vzorcích kontrolní skupiny, takže samotná biopsie pravděpodobně nebude mít žádný vliv na měření stopky.

Praktické důsledky

Je známo, že rakovinné kmenové buňky propůjčují rezistenci vůči léčbě a potenciálně vedou ke vzniku samotného nádoru. Jak Dawood a kolegové shrnuli v recenzi z roku 2014 na toto téma:

"Rakovinové kmenové buňky byly identifikovány v řadě solidních nádorů, včetně rakoviny prsu, mozkových nádorů, rakoviny plic, rakoviny tlustého střeva a melanomu. Rakovinové kmenové buňky mají schopnost samy se obnovovat, produkovat potomstvo, které se od nich liší, a používat běžné signální dráhy. Rakovinové kmenové buňky mohou být zdrojem všech nádorových buněk přítomných v maligním nádoru, což je důvod, proč se buňky používají k léčbě zhoubného nádoru a vedou k chemoterapii. metastázy."¹

Abychom pochopili důsledky těchto výsledků, měli bychom se podívat na některé předchozí práce, které tito výzkumníci publikovali před touto studií.

V roce 2015 Michael Lisanti uvedl, že antibiotika, která se zaměřují na mitochondrie, mohou vymýtit rakovinné kmenové buňky u několika typů rakoviny. Jinými slovy, je možné „léčit rakovinu jako infekční nemoc“.²Nejprve zkoumali rakovinné kmenové buňky z více typů nádorů a „identifikovali konzervovanou fenotypovou slabost – přísnou závislost na mitochondriální biogenezi pro klonální expanzi a přežití rakovinných kmenových buněk“.

Pouhé přidání vitaminu C a berberinu během léčby doxycyklinem by mohlo zvýšit protirakovinné účinky.

Jejich analýza odhalila, že mitochondrie kmenových buněk by mohly být Achillovou patou kmenových buněk. Vědomi si toho, že několik tříd antibiotik inhibuje mitochondriální biogenezi, dále identifikovali seznam léků, které by mohly vymýtit rakovinné kmenové buňky ve 12 různých rakovinných buněčných liniích a napříč 8 různými typy nádorů (tj. prsu, duktální karcinom in situ, vaječníky, prostata, plíce, slinivka, melanom, glioblastom).²Ve stejném roce tito vědci identifikovali doxycyklin jako lék volby pro cílení na mitochondrie rakovinných kmenových buněk.³

Americký úřad pro potraviny a léčiva poprvé schválil doxycyklin jako širokospektré antibiotikum v roce 1967. Standardní dávka je 200 mg/den. Pamatujte, že v evolučním smyslu jsou mitochondrie potomky bakterií a zůstávají citlivé na antibiotika, která se běžněji používají k inhibici růstu bakterií.⁴

Doxycyklin se již používá k léčbě infekcí u pacientů s rakovinou a existují kazuistiky neočekávaných remisí, zejména u lymfomů.^5.6

V dubnu 2017 Zhang a kol. účinek doxycyklinu při inhibici přechodových kroků fenotypů kmenových buněk k rakovině prsu.⁷

V červnu 2017 tento výzkum nabral obrat, který mnohé z nás bude fascinovat: skupina Lisantis uvedla, že účinky doxycyklinu jsou optimalizovány v kombinaci s vitamínem C a berberinem in vitro. (Pacientky s rakovinou prsu ve zde recenzované studii dostávaly pouze doxycyklin. Vitamin C a berberin nebyly zahrnuty do protokolu studie.) Doxycyklin je tak účinný při potlačování populací rakovinných kmenových buněk, že vytváří vysoký selekční tlak, který synchronizuje populaci přeživších rakovinných buněk s převážně glykolytickým fenotypem, což má za následek metabolickou nepružnost. Identifikovali 2 přírodní produkty (tj. vitamín C, berberin) a 6 klinicky schválených léků (tj. atovakvon, irinotekan, sorafenib, niklosamid, chlorochin, stiripentol), které se zaměřují na populaci CSC rezistentní na doxycyklin. Tato kombinační strategie eliminuje přežívající rakovinné kmenové buňky, což podle vědců poskytuje „jednoduché pragmatické řešení možného rozvoje rezistence na doxycyklin v rakovinných buňkách“.⁸Tato předchozí in vitro práce naznačovala, že doxycyklin nejen inhibuje CSC, ale může nejlépe fungovat v kombinaci s látkami, které využívají metabolickou nepružnost, jako je vitamín C a berberin.⁸

Ve světle těchto předchozích publikací byla publikována malá klinická studie diskutovaná v tomto přehledu. Tato pilotní studie naznačuje, že doxycyklin v běžně předepisovaných dávkách může snížit „kmeny“ nádorů u žen s rakovinou prsu.

Tyto výsledky naznačují, ale neprokazují účinnost. Pozorovaný významný pokles stopkovitosti není důkazem, že doxycyklin snižuje riziko recidivy nebo pomalé progrese pokročilého karcinomu v reálném světě. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu doxycyklinu je však lákavé použít tuto léčebnou strategii před zveřejněním definitivních důkazů. Je třeba poznamenat, že publikace z dubna 2019 navrhla, že přidání azithromycinu by mohlo dále zlepšit účinnost kombinace doxycyklinu a vitaminu C.⁹

Tyto publikace naznačují některé zřejmé důsledky. Pacienti příležitostně užívají doxycyklin k léčbě infekcí. To by mohla být užitečná příležitost. Pouhé přidání vitaminu C a berberinu během léčby doxycyklinem by mohlo zvýšit protirakovinné účinky. Neexistují žádné publikované důkazy, že to snižuje riziko rakoviny nebo jejího opakování, ale mohlo by to ublížit?

Taková profylaxe by mohla být zvláště užitečná u pacientů dříve léčených pro rakovinu, jejíž recidivy, jak se domníváme, jsou způsobeny rakovinnými kmenovými buňkami. Napadá mě glioblastom a rakovina vaječníků.

V posledních letech někteří praktici prosazovali léčebné strategie, které jsou přesným opakem Lisantiho přístupu. Předpokládá se, že poškození mitochondrií je zodpovědné za progresi rakoviny, a proto by doplňky vybrané k opravě poškození mitochondrií měly být prospěšné.¹⁰Tyto dva přístupy jsou tak přímo proti sobě, že by se dalo oprávněně předpokládat, že obě myšlenky nemohou být pravdivé. Je možné, že prevence rakoviny zahrnuje zachování mitochondrií, zatímco přítomnost prokázané rakoviny by měla být vnímána jako výrazně odlišný stav buněk a jejich mitochondrií.¹¹

Článek ze srpna 2019 označil samotnou oxidativní fosforylaci za potenciální terapeutický cíl pro léčbu rakoviny.¹²

Na základě publikovaných důkazů dostupných v tuto chvíli je Lisantiho argument pro zacílení mitochondriální biogeneze přesvědčivý, jakmile jsou přítomny rakovinné kmenové buňky. Je jistě lépe dokázáno, než jakýkoli návrh, že výživa a podpora mitochondriální biogeneze je prospěšná, i když se zdá, že je více filozoficky kongruentní.ve srovnání s medicatrix naturae.