Suche
Mein Konto
Тази статия е част от специалното онкологично издание за 2019 гВестник по натуропатия. Прочетете целия брой тук.
Отношение
Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Доксициклин, инхибитор на митохондриалната биогенеза, ефективно намалява раковите стволови клетки (CSCs) при пациенти с ранен стадий на рак на гърдата: пилотно клинично проучване. (Връзката е премахната). 2018; 8: 452.
Обективна
Това пилотно клинично изпитване изследва дали краткосрочното предоперативно лечение с доксициклин намалява активността на раковите стволови клетки (CSC) при пациенти с рак на гърдата.
участник
Участваха общо 15 жени с ранен стадий на рак на гърдата. Девет пациенти са получавали доксициклин в продължение на 14 дни между биопсия на гърдата и лумпектомия. Шест проби след лумпектомия бяха използвани като контроли (без лечение). Контролите са избрани от жени, които са добре съвпадащи по възраст и клинични характеристики.
В групата на лечение с доксициклин възрастта на пациентите при поставяне на диагнозата варира от 42 до 65 години, размерът на тумора варира от 10 до 30 mm и 7 от 9 пациенти са положителни за естрогенен рецептор (ER) (ER+), като 6 от луминален подтип A и един от луминален B подтип. Шест от 9 пациенти са били степен 2 или междинна по Ki-67. В допълнение, 2 пациенти са от подтип HER2(+).
интервенция
Жените са получавали перорален доксициклин 200 mg на ден в продължение на 14 дни преди операцията, използвайки биопсия на гърдата като изходно ниво.
Целеви параметри
Извършено е тестване на пробите от биопсия и пострезекция на всеки участник и са направени сравнения между измерванията за всяка проба. Всички проби бяха тествани за известни биомаркери на стволовост (CD44, ALDH1); митохондрии (TOMM20); клетъчна пролиферация (Ki-67, p27); апоптоза (разцепена каспаза-3); и неоангиогенеза (CD31). Промените от изходното ниво до след лечението бяха оценени с помощта на MedCalc 12 (несдвоен t тест) и ANOVA.
Ключови прозрения
Туморни проби след прием на доксициклин показват статистически значимо намаление на маркера за стволовост CD44 (П<0,005) в сравнение с туморни проби преди доксициклин. Нивата на CD44 са намалени със 17,65% до 66,67% при 8 от 9 пациенти, лекувани с доксициклин. Един пациент показа 15% увеличение на CD44. Като цяло това съответства на процент на положителен отговор от почти 90%. Подобни резултати са получени за ALDH1, друг маркер за стволовост.
От момента на биопсията до резекцията няма промени в нито един от биомаркерите, измерени в пробите от контролната група, така че е малко вероятно самата биопсия да има някакъв ефект върху измерването на стволовостта.
Практически последици
Известно е, че раковите стволови клетки придават резистентност към лечението и потенциално предизвикват самия тумор. Както Dawood и колегите обобщиха в преглед от 2014 г. по темата:
„Раковите стволови клетки са идентифицирани в редица солидни тумори, включително рак на гърдата, мозъчни тумори, рак на белия дроб, рак на дебелото черво и меланом. Раковите стволови клетки имат способността да се обновяват, да произвеждат потомство, което е различно от самите тях, и да използват общи сигнални пътища. Раковите стволови клетки могат да бъдат източникът на всички туморни клетки, присъстващи в злокачествен тумор, причината за резистентност към химиотерапевтичното лекарство, използвано за лечение на злокачествен тумор, и източникът на клетки, които водят до отдалечен метастази."1
За да разберем последиците от тези резултати, трябва да разгледаме някои от предишните разработки на тези изследователи, публикувани преди това проучване.
През 2015 г. Майкъл Лисанти съобщи, че антибиотиците, насочени към митохондриите, могат да унищожат раковите стволови клетки при няколко вида рак. С други думи, възможно е „ракът да се третира като инфекциозна болест“.2Те първо са изследвали ракови стволови клетки от множество видове тумори и „идентифицират запазена фенотипна слабост – строга зависимост от митохондриалната биогенеза за клонова експанзия и оцеляване на раковите стволови клетки“.
Простото добавяне на витамин С и берберин по време на лечението с доксициклин може да засили противораковите ефекти.
Техният анализ разкрива, че митохондриите на стволовите клетки могат да бъдат ахилесовата пета на стволовите клетки. Съзнавайки, че няколко класа антибиотици инхибират митохондриалната биогенеза, те след това идентифицираха списък с лекарства, които могат да унищожат раковите стволови клетки в 12 различни ракови клетъчни линии и в 8 различни типа тумори (т.е. гърда, дуктален карцином in situ, яйчник, простата, бял дроб, панкреас, меланом, глиобластом).2Същата година тези изследователи идентифицираха доксициклин като лекарство по избор за насочване към митохондриите на раковите стволови клетки.3
Американската администрация по храните и лекарствата за първи път одобри доксициклин като широкоспектърен антибиотик през 1967 г. Стандартната доза е 200 mg/ден. Не забравяйте, че в еволюционен смисъл митохондриите са потомци на бактерии и остават чувствителни към антибиотиците, които по-често се използват за инхибиране на бактериалния растеж.4
Доксициклинът вече се използва за лечение на инфекции при пациенти с рак и има съобщения за случаи на неочаквани ремисии, особено при лимфом.5.6
През април 2017 г. Zhang et al. ефектът на доксициклин при инхибиране на преходните етапи на фенотипове на стволови клетки към рак на гърдата.7
През юни 2017 г. това изследване направи обрат, който много от нас ще намерят за очарователен: групата на Lisantis съобщи, че ефектите на доксициклин са оптимизирани в комбинация с витамин С и берберин in vitro. (Пациентите с рак на гърдата в проучването, разгледано тук, са получавали само доксициклин. Витамин С и берберин не са включени в протокола на изследването.) Доксициклинът е толкова ефективен при потискане на популациите от ракови стволови клетки, че създава висок селективен натиск, който синхронизира популацията на оцелелите ракови клетки с преобладаващо гликолитичен фенотип, което води до метаболитна негъвкавост. Те идентифицираха 2 естествени продукта (т.е. витамин С, берберин) и 6 клинично одобрени лекарства (т.е. атовакуон, иринотекан, сорафениб, никлозамид, хлорохин, стирипентол), които са насочени към резистентната на доксициклин популация на CSC. Тази комбинирана стратегия елиминира оцелелите ракови стволови клетки, което според изследователите предоставя „просто прагматично решение за възможното развитие на резистентност към доксициклин в раковите клетки“.8Тази предишна in vitro работа предполага, че доксициклинът не само инхибира CSCs, но може да работи най-добре, когато се комбинира с агенти, които използват метаболитната негъвкавост, като витамин С и берберин.8
В светлината на тези предишни публикации беше публикувано малкото клинично изпитване, обсъдено в този преглед. Това пилотно проучване предполага, че доксициклин в обичайно предписани дози може да намали "щамовете" на тумори при жени с рак на гърдата.
Тези резултати предполагат, но не доказват ефективност. Наблюдаваното значително намаление на стволовостта не е доказателство, че доксициклинът намалява риска от рецидив или бавно прогресиране на напреднал рак в реалния свят. Въпреки това, предвид профила на безопасност на доксициклин, е изкушаващо да се използва тази стратегия за лечение, преди да бъдат публикувани окончателни доказателства. Трябва да се отбележи, че публикация от април 2019 г. предполага, че добавянето на азитромицин може допълнително да подобри ефективността на комбинация от доксициклин и витамин С.9
Тези публикации предполагат някои очевидни последици. Пациентите понякога приемат доксициклин за лечение на инфекции. Това може да бъде полезна възможност. Простото добавяне на витамин С и берберин по време на лечението с доксициклин може да засили противораковите ефекти. Няма публикувани доказателства, че това намалява риска от рак или неговата повторна поява, но може ли да навреди?
Такава профилактика може да бъде особено полезна при пациенти, лекувани преди това за рак, чиито рецидиви смятаме, че са причинени от ракови стволови клетки. Глиобластомът и ракът на яйчниците идват на ум.
През последните години някои практикуващи насърчават стратегии за лечение, които са точно противоположни на подхода на Lisanti. Мисленето е, че увреждането на митохондриите е отговорно за прогресията на рака и следователно добавките, избрани за възстановяване на увреждането на митохондриите, трябва да бъдат от полза.10Тези два подхода са толкова пряко противоположни един на друг, че човек с право може да предположи, че и двете идеи не могат да бъдат верни. Възможно е предотвратяването на рак да включва запазване на митохондриите, докато наличието на установен рак трябва да се разглежда като съвсем различно състояние за клетките и техните митохондрии.11
Статия от август 2019 г. идентифицира самото окислително фосфорилиране като потенциална терапевтична цел за лечение на рак.12
Въз основа на публикувани доказателства, налични към този момент, аргументът на Lisanti за насочване към митохондриалната биогенеза е убедителен, след като раковите стволови клетки са налице. Със сигурност е по-добре доказано от всяко предположение, че храненето и насърчаването на митохондриалната биогенеза е полезно, дори ако последното изглежда по-конгруентно от философска гледна точкав сравнение с medicatrix naturae.