علاج الدوكسيسيكلين لسرطان الثدي المبكر

هذه المقالة جزء من العدد الخاص لعلم الأورام لعام 2019مجلة العلاج الطبيعي. اقرأ العدد كاملا هنا.

العلاقة

سكاتينا سي، رونسيلا إم، دي باولو أ، وآخرون. الدوكسيسيكلين، وهو مثبط للتكوين الحيوي للميتوكوندريا، يقلل بشكل فعال من الخلايا الجذعية السرطانية لدى مرضى سرطان الثدي في المراحل المبكرة: دراسة سريرية تجريبية. (تمت إزالة الرابط). 2018;8:452.

موضوعي

فحصت هذه التجربة السريرية التجريبية ما إذا كان العلاج قصير الأمد قبل الجراحة باستخدام الدوكسيسيكلين قد قلل من نشاط الخلايا الجذعية السرطانية لدى مرضى سرطان الثدي.

مشارك

وشارك في هذه الدورة 15 امرأة مصابة بسرطان الثدي في مرحلة مبكرة. تلقى تسعة مرضى الدوكسيسيكلين لمدة 14 يوما بين خزعة الثدي واستئصال الورم. تم استخدام ست عينات بعد استئصال الورم كعناصر تحكم (بدون علاج). تم اختيار الضوابط من النساء المتطابقات بشكل جيد بالنسبة للعمر والخصائص السريرية.

في مجموعة علاج الدوكسيسيكلين، تراوح عمر المريض عند التشخيص من 42 إلى 65 عامًا، وتراوح حجم الورم من 10 إلى 30 ملم، وكان 7 من 9 مرضى مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) إيجابية (ER+)، مع 6 من النوع الفرعي اللمعي A وواحد من النوع الفرعي اللمعي B. ستة من 9 مرضى كانوا في الصف الثاني أو المتوسط ​​في Ki-67. وبالإضافة إلى ذلك، كان هناك مريضان من النوع الفرعي HER2(+).

تدخل

تلقت النساء الدوكسيسيكلين عن طريق الفم 200 ملغ يوميا لمدة 14 يوما قبل الجراحة، وذلك باستخدام خزعة الثدي كخط الأساس.

المعلمات المستهدفة

تم إجراء الاختبار على خزعة كل مشارك وعينات ما بعد القطع، وتم إجراء مقارنات بين القياسات لكل عينة. تم اختبار جميع العينات بحثًا عن المؤشرات الحيوية المعروفة للجذعية (CD44، ALDH1)؛ الميتوكوندريا (TOMM20)؛ تكاثر الخلايا (Ki-67، ص 27)؛ موت الخلايا المبرمج (كاسباس 3 المشقوق) ؛ وتولد الأوعية الدموية (CD31). تم تقييم التغييرات من خط الأساس إلى العلاج اللاحق باستخدام MedCalc 12 (اختبار t غير المقيد) وANOVA.

رؤى رئيسية

أظهرت عينات الورم بعد الدوكسيسيكلين انخفاضًا ملحوظًا إحصائيًا في علامة الجذع CD44 (ص<0.005) مقارنة بعينات الورم قبل الدوكسيسيكلين. تم تخفيض مستويات CD44 بنسبة 17.65% إلى 66.67% في 8 من 9 مرضى عولجوا بالدوكسيسيكلين. أظهر مريض واحد زيادة بنسبة 15٪ في CD44. بشكل عام، يتوافق هذا مع معدل استجابة إيجابي يبلغ حوالي 90%. تم الحصول على نتائج مماثلة لـ ALDH1، وهي علامة أخرى على الجاذبية.

من وقت الخزعة إلى الاستئصال، لم تكن هناك تغييرات في أي من المؤشرات الحيوية التي تم قياسها في عينات المجموعة الضابطة، لذلك من غير المرجح أن يكون للخزعة نفسها أي تأثير على قياس الجذع.

آثار الممارسة

ومن المعروف أن الخلايا الجذعية السرطانية تمنح مقاومة للعلاج ومن المحتمل أن تؤدي إلى ظهور الورم نفسه. وكما لخص داود وزملاؤه في مراجعة عام 2014 حول هذا الموضوع:

"تم التعرف على الخلايا الجذعية السرطانية في عدد من الأورام الصلبة، بما في ذلك سرطان الثدي وأورام المخ وسرطان الرئة وسرطان القولون وسرطان الجلد. تتمتع الخلايا الجذعية السرطانية بالقدرة على تجديد نفسها وإنتاج ذرية مختلفة عنها واستخدام مسارات إشارات مشتركة. يمكن أن تكون الخلايا الجذعية السرطانية مصدر جميع الخلايا السرطانية الموجودة في الورم الخبيث، وسبب مقاومة عقار العلاج الكيميائي المستخدم لعلاج الورم الخبيث ومصدر الخلايا التي تؤدي إلى الأورام البعيدة". النقائل."¹

لفهم الآثار المترتبة على هذه النتائج، ينبغي لنا أن ننظر إلى بعض الأعمال السابقة التي نشرها هؤلاء الباحثون قبل هذه الدراسة.

في عام 2015، أفاد مايكل ليسانتي أن المضادات الحيوية التي تستهدف الميتوكوندريا يمكن أن تقضي على الخلايا الجذعية السرطانية في عدة أنواع من السرطان. وبعبارة أخرى، من الممكن "علاج السرطان وكأنه مرض معدٍ".²لقد قاموا أولاً بفحص الخلايا الجذعية السرطانية من أنواع متعددة من الأورام و"حددوا الضعف الظاهري المحفوظ - وهو الاعتماد الصارم على التكاثر الحيوي للميتوكوندريا من أجل التوسع النسيلي وبقاء الخلايا الجذعية السرطانية".

إن مجرد إضافة فيتامين C والبربرين أثناء علاج الدوكسيسيكلين يمكن أن يعزز التأثيرات المضادة للسرطان.

وكشف تحليلهم أن الميتوكوندريا في الخلايا الجذعية يمكن أن تكون بمثابة كعب أخيل للخلايا الجذعية. نظرًا لأن عدة فئات من المضادات الحيوية تمنع التكوّن الحيوي للميتوكوندريا، فقد حددوا بعد ذلك قائمة من الأدوية التي يمكن أن تقضي على الخلايا الجذعية السرطانية في 12 خطًا مختلفًا من الخلايا السرطانية وعبر 8 أنواع مختلفة من الأورام (أي سرطان الثدي، وسرطان الأقنية في الموقع، والمبيض، والبروستاتا، والرئة، والبنكرياس، والورم الميلانيني، والورم الأرومي الدبقي).²في نفس العام، حدد هؤلاء الباحثون الدوكسيسيكلين باعتباره الدواء المفضل لاستهداف الميتوكوندريا في الخلايا الجذعية السرطانية.³

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأول مرة على الدوكسيسيكلين كمضاد حيوي واسع النطاق في عام 1967. والجرعة القياسية هي 200 ملغ/يوم. تذكر أنه من الناحية التطورية، فإن الميتوكوندريا هي من نسل البكتيريا وتظل حساسة للمضادات الحيوية المستخدمة بشكل أكثر شيوعًا لمنع نمو البكتيريا.⁴

يُستخدم الدوكسيسيكلين بالفعل لعلاج الالتهابات لدى مرضى السرطان، وهناك تقارير حالات عن حالات شفاء غير متوقعة، خاصة في سرطان الغدد الليمفاوية.^5.6

في أبريل 2017، تشانغ وآخرون. تأثير الدوكسيسيكلين في تثبيط خطوات انتقال الأنماط الظاهرية للخلايا الجذعية إلى سرطان الثدي.⁷

في يونيو 2017، اتخذ هذا البحث منعطفًا سيجده الكثير منا رائعًا: ذكرت مجموعة ليسانتيس أن تأثيرات الدوكسيسيكلين تم تحسينها بالاشتراك مع فيتامين C والبربرين في المختبر. (لم تتلق مرضى سرطان الثدي في الدراسة التي تمت مراجعتها هنا سوى الدوكسيسيكلين. ولم يتم تضمين فيتامين C والبربرين في بروتوكول الدراسة.) الدوكسيسيكلين فعال جدًا في قمع مجموعات الخلايا الجذعية السرطانية لدرجة أنه يخلق ضغطًا اختياريًا عاليًا يزامن مجموعة الخلايا السرطانية الباقية مع النمط الظاهري السائد لتحلل السكر، مما يؤدي إلى عدم المرونة الأيضية. لقد حددوا منتجين طبيعيين (أي فيتامين C، والبربرين) و6 أدوية معتمدة سريريًا (أي أتوفاكون، وإرينوتيكان، وسورافينيب، ونيكلوساميد، وكلوروكين، وستريبنتول) تستهدف مجموعة CSC المقاومة للدوكسيسيكلين. تقضي هذه الإستراتيجية المركبة على الخلايا الجذعية السرطانية الباقية، والتي يقول الباحثون إنها توفر "حلاً عمليًا بسيطًا للتطور المحتمل لمقاومة الدوكسيسيكلين في الخلايا السرطانية".⁸يشير هذا العمل السابق في المختبر إلى أن الدوكسيسيكلين لا يثبط الخلايا الجذعية السرطانية فحسب، بل قد يعمل بشكل أفضل عند دمجه مع عوامل تستغل عدم المرونة الأيضية، مثل فيتامين C والبربرين.⁸

في ضوء هذه المنشورات السابقة، تم نشر التجربة السريرية الصغيرة التي تمت مناقشتها في هذه المراجعة. تشير هذه الدراسة التجريبية إلى أن الدوكسيسيكلين بجرعات موصوفة بشكل شائع قد يقلل من "سلالات" الأورام لدى النساء المصابات بسرطان الثدي.

تشير هذه النتائج إلى فعاليتها، ولكنها لا تثبت ذلك. الانخفاض الكبير الملحوظ في الجذع ليس دليلاً على أن الدوكسيسيكلين يقلل من خطر تكرار الإصابة بالسرطان المتقدم أو التقدم البطيء له في العالم الحقيقي. ومع ذلك، ونظرًا لملف سلامة الدوكسيسيكلين، فمن المغري استخدام استراتيجية العلاج هذه قبل نشر أدلة قاطعة. تجدر الإشارة إلى أن منشورًا صدر في أبريل 2019 أشار إلى أن إضافة أزيثروميسين يمكن أن يزيد من تحسين فعالية مزيج من الدوكسيسيكلين وفيتامين سي.⁹

تشير هذه المنشورات إلى بعض الآثار الواضحة. يتناول المرضى أحيانًا الدوكسيسيكلين لعلاج الالتهابات. قد تكون هذه فرصة مفيدة. إن مجرد إضافة فيتامين C والبربرين أثناء علاج الدوكسيسيكلين يمكن أن يعزز التأثيرات المضادة للسرطان. لا يوجد دليل منشور على أن هذا يقلل من خطر الإصابة بالسرطان أو تكراره، ولكن هل يمكن أن يسبب الضرر؟

يمكن أن يكون هذا العلاج الوقائي مفيدًا بشكل خاص للمرضى الذين عولجوا سابقًا من السرطان والذين نعتقد أن تكرار الإصابة به ناجم عن الخلايا الجذعية السرطانية. يتبادر إلى الذهن الورم الأرومي الدبقي وسرطان المبيض.

في السنوات الأخيرة، روج بعض الممارسين لاستراتيجيات علاجية تتعارض تمامًا مع نهج ليسانتي. والفكرة هي أن تلف الميتوكوندريا هو المسؤول عن تطور السرطان، وبالتالي فإن المكملات الغذائية المختارة لإصلاح تلف الميتوكوندريا يجب أن تكون مفيدة.¹⁰إن هذين النهجين يتعارضان بشكل مباشر مع بعضهما البعض لدرجة أنه قد يفترض المرء بحق أن كلا الفكرتين لا يمكن أن تكونا صحيحتين. من الممكن أن الوقاية من السرطان تنطوي على الحفاظ على الميتوكوندريا، في حين ينبغي النظر إلى وجود سرطان ثابت على أنه حالة مختلفة تمامًا بالنسبة للخلايا والميتوكوندريا الخاصة بها.¹¹

حددت مقالة نُشرت في أغسطس 2019 الفسفرة التأكسدية نفسها كهدف علاجي محتمل لعلاج السرطان.¹²

واستنادًا إلى الأدلة المنشورة المتاحة في هذا الوقت، فإن حجة ليسانتي لاستهداف التولد الحيوي للميتوكوندريا مقنعة بمجرد وجود الخلايا الجذعية السرطانية. من المؤكد أنه تم إثباته بشكل أفضل من أي اقتراح بأن التغذية وتعزيز التولد الحيوي للميتوكوندريا أمر مفيد، حتى لو كان الأخير يبدو أكثر تطابقًا من الناحية الفلسفية.مقارنة مع Medicatrix naturae.