Doxycyclin-Behandlung bei Brustkrebs im Frühstadium

Dieser Artikel ist Teil der Onkologie-Sonderausgabe 2019 von Zeitschrift für Naturheilkunde. Lies das vollständige Ausgabe hier.

Bezug

Scatena C, Roncella M, Di Paolo A, et al. Doxycyclin, ein Inhibitor der mitochondrialen Biogenese, reduziert effektiv Krebsstammzellen (CSCs) bei Brustkrebspatientinnen im Frühstadium: eine klinische Pilotstudie. (Link entfernt). 2018;8:452.

Zielsetzung

Diese klinische Pilotstudie untersuchte, ob eine kurzzeitige präoperative Behandlung mit Doxycyclin die Aktivität von Krebsstammzellen (CSC) bei Brustkrebspatientinnen verringerte.

Teilnehmer

Insgesamt nahmen 15 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium teil. Neun Patientinnen erhielten Doxycyclin über einen Zeitraum von 14 Tagen zwischen Brustbiopsie und Lumpektomie. Sechs Proben nach Lumpektomie wurden als Kontrollen verwendet (keine Behandlung). Kontrollen wurden aus Frauen ausgewählt, die hinsichtlich Alter und klinischer Merkmale gut zusammenpassten.

In der Doxycyclin-Behandlungsgruppe lag das Patientenalter bei der Diagnose zwischen 42 und 65 Jahren, die Tumorgröße variierte zwischen 10 und 30 mm, und 7 von 9 Patienten waren Östrogenrezeptor (ER)-positiv (ER+), wobei 6 vom Lumen A stammten Subtyp und einer des Luminal-B-Subtyps. Sechs von 9 Patienten waren Grad 2 oder intermediär in Ki-67. Darüber hinaus waren 2 Patientinnen vom HER2(+)-Subtyp.

Intervention

Die Frauen erhielten 14 Tage vor der Operation oral 200 mg Doxycyclin pro Tag, wobei eine Brustbiopsie als Ausgangswert diente.

Zielparameter

Die Tests wurden an der Biopsie und den Proben nach der Resektion jedes Teilnehmers durchgeführt, und es wurden Vergleiche zwischen den Messungen für jede Probe durchgeführt. Alle Proben wurden auf bekannte Biomarker für „Stemness“ (CD44, ALDH1) getestet; Mitochondrien (TOMM20); Zellproliferation (Ki-67, p27); Apoptose (gespaltene Caspase-3); und Neoangiogenese (CD31). Änderungen vom Ausgangswert bis zur Nachbehandlung wurden mit MedCalc 12 (ungepaarter t-Test) und ANOVA bewertet.

Wichtige Erkenntnisse

Post-Doxycyclin-Tumorproben zeigten eine statistisch signifikante Abnahme des Stemness-Markers CD44 (P<0,005) im Vergleich zu Tumorproben vor Doxycyclin. Die CD44-Spiegel waren bei 8 von 9 mit Doxycyclin behandelten Patienten um 17,65 % bis 66,67 % reduziert. Ein Patient zeigte einen 15%igen Anstieg von CD44. Insgesamt entspricht dies einer positiven Rücklaufquote von fast 90 %. Ähnliche Ergebnisse wurden für ALDH1 erhalten, ein weiterer Marker für Stemness.

Vom Zeitpunkt der Biopsie bis zur Resektion gab es bei keinem der Biomarker, die in den Proben der Kontrollgruppe gemessen wurden, Veränderungen, daher hat die Biopsie selbst wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Messung der Stemness.

Implikationen üben

Es ist bekannt, dass Krebsstammzellen eine Behandlungsresistenz verleihen und möglicherweise den Tumor selbst hervorrufen. Wie Dawood und Kollegen 2014 in einem Review zu diesem Thema zusammenfassten:

„Krebsstammzellen wurden in einer Reihe von soliden Tumoren identifiziert, darunter Brustkrebs, Gehirntumore, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs und Melanome. Krebsstammzellen haben die Fähigkeit, sich selbst zu erneuern, Nachkommen hervorzubringen, die sich von ihnen unterscheiden, und gemeinsame Signalwege zu nutzen. Krebsstammzellen können die Quelle aller in einem bösartigen Tumor vorhandenen Tumorzellen, der Grund für die Resistenz gegen das zur Behandlung des bösartigen Tumors verwendete Chemotherapeutikum und die Quelle von Zellen sein, die zu Fernmetastasen führen.“¹

Um die Implikationen dieser Ergebnisse zu verstehen, sollten wir uns einige der früheren Arbeiten ansehen, die diese Forscher vor dieser Studie veröffentlicht haben.

Im Jahr 2015 berichtete Michael Lisaanti, dass Antibiotika, die auf Mitochondrien abzielen, Krebsstammzellen bei mehreren Krebsarten ausrotten können. Mit anderen Worten, es ist möglich, „Krebs wie eine Infektionskrankheit zu behandeln“.² Sie hatten zuerst Krebsstammzellen aus mehreren Tumorarten untersucht und „einen konservierten phänotypischen Schwachpunkt identifiziert – eine strikte Abhängigkeit von der mitochondrialen Biogenese für die klonale Expansion und das Überleben von Krebsstammzellen“.

Die einfache Zugabe von Vitamin C und Berberin während der Behandlung mit Doxycyclin könnte die Antikrebswirkung verstärken.

Ihre Analyse ergab, dass Mitochondrien von Stammzellen die Achillesferse von Stammzellen sein könnten. In dem Bewusstsein, dass mehrere Klassen von Antibiotika die mitochondriale Biogenese hemmen, identifizierten sie als nächstes eine Liste von Medikamenten, die Krebsstammzellen in 12 verschiedenen Krebszelllinien und über 8 verschiedene Tumorarten (d. h. Brust, duktales Karzinom in situ, Eierstock, Prostata, Lunge) ausrotten könnten , Pankreas, Melanom, Glioblastom).² Im selben Jahr identifizierten diese Forscher Doxycyclin als bevorzugtes Medikament zur Bekämpfung von Mitochondrien von Krebsstammzellen.³

Die US Food and Drug Administration hat Doxycyclin erstmals 1967 als Breitbandantibiotikum zugelassen. Die Standarddosis beträgt 200 mg/Tag. Denken Sie daran, dass Mitochondrien im evolutionären Sinne Nachkommen von Bakterien sind und gegenüber den Antibiotika empfindlich bleiben, die häufiger eingesetzt werden, um das Bakterienwachstum zu hemmen.⁴

Doxycyclin wird bereits zur Behandlung von Infektionen bei Krebspatienten eingesetzt, und es gibt Fallberichte über unerwartete Remissionen, insbesondere bei Lymphomen.^5,6

Im April 2017 beschrieben Zhang et al. die Wirkung von Doxycyclin bei der Hemmung der Übergangsschritte von Stammzellphänotypen zu Brustkrebs.⁷

Im Juni 2017 nahm diese Forschung eine Wendung, die viele von uns faszinierend finden wird: Die Gruppe von Lisantis berichtete, dass die Wirkung von Doxycyclin in Kombination mit Vitamin C und Berberin in vitro optimiert wird. (Die Brustkrebspatientinnen in der hier überprüften Studie erhielten nur Doxycyclin. Vitamin C und Berberin waren nicht im Studienprotokoll enthalten.) Doxycyclin ist so effektiv bei der Unterdrückung von Krebsstammzellpopulationen, dass es einen hohen Selektionsdruck erzeugt, der die überlebende Krebszelle synchronisiert Bevölkerung zu einem überwiegend glykolytischen Phänotyp, was zu einer metabolischen Inflexibilität führt. Sie identifizierten 2 Naturstoffe (dh Vitamin C, Berberin) und 6 klinisch zugelassene Medikamente (dh Atovaquon, Irinotecan, Sorafenib, Niclosamid, Chloroquin, Stiripentol), die auf die Doxycyclin-resistente CSC-Population abzielen. Diese Kombinationsstrategie eliminiert überlebende Krebsstammzellen, was den Forschern zufolge „eine einfache pragmatische Lösung für die mögliche Entwicklung einer Doxycyclin-Resistenz in Krebszellen“ darstellt.⁸ Diese frühere In-vitro-Arbeit deutete darauf hin, dass Doxycyclin nicht nur CSCs hemmt, sondern möglicherweise am besten wirkt, wenn es mit Mitteln kombiniert wird, die die metabolische Inflexibilität ausnutzen, wie Vitamin C und Berberin.⁸

Angesichts dieser früheren Veröffentlichungen wurde die kleine klinische Studie, die in diesem Review diskutiert wird, veröffentlicht. Diese Pilotstudie legt nahe, dass Doxycyclin in häufig verschriebenen Dosen die „Stämme“ von Tumoren bei Frauen mit Brustkrebs verringern kann.

Diese Ergebnisse deuten auf eine Wirksamkeit hin, beweisen sie jedoch nicht. Die beobachtete signifikante Abnahme der „Stemness“ ist kein Beweis dafür, dass Doxycyclin das Risiko eines erneuten Auftretens oder einer langsamen Progression von fortgeschrittenem Krebs in der realen Welt verringert. Angesichts des Sicherheitsprofils von Doxycyclin ist es jedoch verlockend, diese Behandlungsstrategie anzuwenden, bevor endgültige Beweise veröffentlicht werden. Bemerkenswert ist, dass eine Veröffentlichung vom April 2019 darauf hinwies, dass die Zugabe von Azithromycin die Wirksamkeit einer Kombination aus Doxycyclin und Vitamin C weiter verbessern könnte.⁹

Diese Veröffentlichungen legen einige offensichtliche Implikationen nahe. Die Patienten nehmen gelegentlich eine Behandlung mit Doxycyclin zur Behandlung von Infektionen vor. Dies könnte eine nützliche Gelegenheit sein. Die einfache Zugabe von Vitamin C und Berberin während der Behandlung mit Doxycyclin könnte die Antikrebswirkung verstärken. Es gibt keine veröffentlichten Beweise dafür, dass dies das Krebsrisiko oder sein Wiederauftreten senkt, aber könnte es schaden?

Eine solche Prophylaxe könnte besonders nützlich bei Patienten sein, die zuvor wegen Krebs behandelt wurden und deren Rezidive unserer Meinung nach durch Krebsstammzellen verursacht werden. Glioblastom und Eierstockkrebs kommen mir in den Sinn.

In den letzten Jahren haben einige Praktiker Behandlungsstrategien gefördert, die das genaue Gegenteil von Lisantis Ansatz sind. Die Überlegung ist, dass mitochondriale Schäden für das Fortschreiten von Krebs verantwortlich sind, und daher sollten Nahrungsergänzungsmittel, die zur Reparatur von mitochondrialen Schäden ausgewählt wurden, von Vorteil sein.¹⁰ Diese beiden Ansätze stehen in so direktem Gegensatz zueinander, dass man zu Recht annehmen könnte, dass beide Ideen nicht wahr sein können. Es ist möglich, dass die Vorbeugung von Krebs die Erhaltung von Mitochondrien beinhaltet, während das Vorhandensein eines etablierten Krebses als ein deutlich unterschiedlicher Zustand für die Zellen und ihre Mitochondrien betrachtet werden sollte.¹¹

In einem Artikel vom August 2019 wird die oxidative Phosphorylierung selbst als potenzielles therapeutisches Ziel für die Krebstherapie identifiziert.¹²

Basierend auf veröffentlichten Beweisen, die zu diesem Zeitpunkt verfügbar sind, ist Lisantis Argument, die mitochondriale Biogenese anzugreifen, überzeugend, sobald Krebsstammzellen vorhanden sind. Es ist sicherlich besser bewiesen als alle Vorschläge, dass die Ernährung und Förderung der mitochondrialen Biogenese nützlich ist, auch wenn letzteres philosophisch kongruenter erscheint gegenüber medicatrix naturae.