Toxinas de C. difficile que causam inflamação ao atingir nervos e células do intestino: implicações para novos tratamentos

Toxinas de C. difficile que causam inflamação ao atingir nervos e células do intestino: implicações para novos tratamentos

A inflamação profunda do intestino causada pela infecção por Clostridioides difficile (CDI) representa uma causa significativa de infecções do trato gastrointestinal em ambientes de saúde. A exposição a toxinas como a toxina B de Clostridioides difficile (TcdB) leva ao aumento da inflamação do cólon, que danifica o tecido e promove a colonização favorecida por Clostridioides difficile. No entanto, não estava claro como exatamente o TcdB causa inflamação.

Um novo estudo mostrou agora que o TcdB desencadeia inflamação neurogênica ao atuar em neurônios aferentes e pericitos no intestino. Os neurônios expressam receptores como Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), enquanto os pericitos usam o proteoglicano 4 de sulfato de condroitina (CSPG4) como receptor. O TcdB estimula a liberação de neuropeptídeos como a substância P (SP) e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) pelos neurônios, bem como citocinas pró-inflamatórias pelos pericitos.

Para esclarecer mais sobre o papel da inflamação neurogênica na ICD, novas abordagens foram utilizadas. Ao entregar especificamente o domínio enzimático do TcdB através da fusão com a toxina diftérica desintoxicada (DT) aos neurônios sensório-motores peptidérgicos que expressam o receptor DT exógeno (uma abordagem que os cientistas chamam de “toxogenética”), a inflamação neurogênica poderia ser induzida. Isto corresponde às principais histopatologias colorretais associadas à ICD.

Em modelos experimentais, camundongos que não expressam a substância P, CGRP ou o receptor da substância P (NK1R) apresentaram menos danos teciduais tanto após a injeção de TcdB no ceco quanto no CDI. O bloqueio da sinalização da substância P ou CGRP reduziu o dano tecidual e a carga de Clostridioides difficile em camundongos infectados com uma cepa padrão ou uma variante hipervirulenta de Clostridioides difficile.

Estas descobertas sugerem que o direcionamento da inflamação neurogênica pode fornecer uma abordagem terapêutica para o tratamento da ICD. Um caminho promissor está se abrindo para a terapia dirigida ao hospedeiro, com o objetivo de reduzir a inflamação no intestino.

Fonte:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2