C. difficile-toxines blijken ontstekingen te veroorzaken door zich te richten op zenuwen en cellen in de darmen: implicaties voor nieuwe behandelingen

C. difficile-toxines blijken ontstekingen te veroorzaken door zich te richten op zenuwen en cellen in de darmen: implicaties voor nieuwe behandelingen

Diepgaande darmontsteking veroorzaakt door Clostridioides difficile-infectie (CDI) vertegenwoordigt een belangrijke oorzaak van maag-darmkanaalinfecties in gezondheidszorgomgevingen. Blootstelling aan toxines zoals Clostridioides difficile toxine B (TcdB) leidt tot een verhoogde ontsteking van de dikke darm, waardoor het weefsel wordt beschadigd en de kolonisatie van Clostridioides difficile wordt bevorderd. Het was echter voorheen onduidelijk hoe TcdB precies ontstekingen veroorzaakt.

Een nieuwe studie heeft nu aangetoond dat TcdB neurogene ontstekingen veroorzaakt door in te werken op afferente neuronen en pericyten in de darm. Neuronen brengen receptoren tot expressie zoals Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), terwijl pericyten chondroïtinesulfaatproteoglycan 4 (CSPG4) als receptor gebruiken. TcdB stimuleert de afgifte van neuropeptiden zoals substantie P (SP) en calcitoninegengerelateerd peptide (CGRP) door neuronen, evenals pro-inflammatoire cytokines door pericyten.

Om meer licht te werpen op de rol van neurogene ontstekingen bij CDI zijn nieuwe benaderingen gebruikt. Door specifiek het enzymatische domein van TcdB via fusie met het ontgifte difterietoxine (DT) af te leveren aan peptidergische sensorimotorneuronen die de exogene DT-receptor tot expressie brengen (een benadering die de wetenschappers ‘toxogenetica’ noemen), zou neurogene ontsteking kunnen worden geïnduceerd. Dit komt overeen met de belangrijkste colorectale histopathologieën geassocieerd met CDI.

In experimentele modellen werd aangetoond dat muizen die substantie P, CGRP of de substantie P-receptor (NK1R) niet tot expressie brengen, minder weefselschade hebben, zowel na injectie van TcdB in de blindedarm als in CDI. Het blokkeren van substantie P of CGRP-signalering verminderde weefselschade en de last van Clostridioides difficile bij muizen die waren geïnfecteerd met een standaardstam of een hypervirulente variant van Clostridioides difficile.

Deze bevindingen suggereren dat het richten op neurogene ontstekingen een therapeutische aanpak kan bieden voor de behandeling van CDI. Er opent zich een veelbelovende weg voor gastheergerichte therapie gericht op het verminderen van ontstekingen in de darmen.

Bron:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2