È stato scoperto che le tossine di C. difficile causano infiammazione prendendo di mira i nervi e le cellule dell'intestino: implicazioni per nuovi trattamenti

È stato scoperto che le tossine di C. difficile causano infiammazione prendendo di mira i nervi e le cellule dell'intestino: implicazioni per nuovi trattamenti

L’infiammazione profonda dell’intestino causata dall’infezione da Clostridioides difficile (CDI) rappresenta una causa significativa di infezioni del tratto gastrointestinale in ambito sanitario. L'esposizione a tossine come la tossina B di Clostridioides difficile (TcdB) porta ad un aumento dell'infiammazione del colon, che danneggia i tessuti e favorisce la colonizzazione da Clostridioides difficile. Tuttavia, in precedenza non era chiaro come esattamente il TcdB provocasse l’infiammazione.

Un nuovo studio ha ora dimostrato che TcdB innesca l’infiammazione neurogena agendo sui neuroni afferenti e sui periciti nell’intestino. I neuroni esprimono recettori come Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), mentre i periciti utilizzano il proteoglicano 4 del condroitin solfato (CSPG4) come recettore. TcdB stimola il rilascio di neuropeptidi come la sostanza P (SP) e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) da parte dei neuroni, nonché di citochine proinfiammatorie da parte dei periciti.

Per fare più luce sul ruolo dell’infiammazione neurogena nella CDI, sono stati utilizzati nuovi approcci. Fornendo specificamente il dominio enzimatico di TcdB tramite fusione con la tossina difterica (DT) disintossicata ai neuroni sensomotori peptidergici che esprimono il recettore DT esogeno (un approccio che gli scienziati chiamano "tossogenetica"), si potrebbe indurre un'infiammazione neurogena. Ciò corrisponde alle principali istopatologie del colon-retto associate alla CDI.

In modelli sperimentali, i topi che non esprimono la sostanza P, CGRP o il recettore della sostanza P (NK1R) hanno dimostrato di avere meno danni ai tessuti sia dopo l'iniezione di TcdB nel cieco che nella CDI. Il blocco della segnalazione della sostanza P o del CGRP ha ridotto il danno tissutale e il carico di Clostridioides difficile nei topi infettati con un ceppo standard o con una variante ipervirulenta di Clostridioides difficile.

Questi risultati suggeriscono che il targeting dell’infiammazione neurogena può fornire un approccio terapeutico per il trattamento della CDI. Si sta aprendo una strada promettente per la terapia diretta all’ospite volta a ridurre l’infiammazione nell’intestino.

Fonte:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2