Leiti, et C. difficile toksiinid põhjustavad põletikku, suunates soolestiku närve ja rakke: mõju uutele ravimeetoditele

Leiti, et C. difficile toksiinid põhjustavad põletikku, suunates soolestiku närve ja rakke: mõju uutele ravimeetoditele

Clostridioides difficile infektsiooni (CDI) põhjustatud sügav soolepõletik on tervishoiuasutustes seedetrakti infektsioonide oluline põhjus. Toksiinide nagu Clostridioides difficile toksiin B (TcdB) kokkupuude põhjustab käärsoole põletiku suurenemist, mis kahjustab kudesid ja soodustab Clostridioides difficile koloniseerumist. Varem oli aga ebaselge, kuidas täpselt TcdB põletikku põhjustab.

Uus uuring on nüüd näidanud, et TcdB käivitab neurogeense põletiku, toimides soolestiku aferentsetele neuronitele ja peritsüütidele. Neuronid ekspresseerivad selliseid retseptoreid nagu Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), samas kui peritsüüdid kasutavad retseptorina kondroitiinsulfaadi proteoglükaani 4 (CSPG4). TcdB stimuleerib neuropeptiidide, nagu substants P (SP) ja kaltsitoniini geeniga seotud peptiidi (CGRP) vabanemist neuronite poolt ning põletikueelsete tsütokiinide vabanemist peritsüütide poolt.

Neurogeense põletiku rolli CDI-s rohkem valgustamiseks on kasutatud uusi lähenemisviise. TcdB ensümaatilise domeeni spetsiifilise viimisega detoksifitseeritud difteeriatoksiiniga (DT) liitmise kaudu peptidergilistesse sensomotoorsetesse neuronitesse, mis ekspresseerivad eksogeenset DT retseptorit (teadlaste poolt nimetatavat lähenemisviisi "toksogeneetikaks"), võib esile kutsuda neurogeense põletiku. See vastab CDI-ga seotud peamistele kolorektaalsetele histopatoloogiatele.

Eksperimentaalsetes mudelites näidati, et hiirtel, kes ei ekspresseerita substantsi P, CGRP ega aine P retseptorit (NK1R), oli vähem koekahjustusi nii pärast TcdB süstimist pimesoole kui ka CDI-s. Aine P või CGRP signaaliülekande blokeerimine vähendas koekahjustusi ja Clostridioides difficile'i koormust hiirtel, kes olid nakatunud Clostridioides difficile standardtüve või hüpervirulentse variandiga.

Need leiud viitavad sellele, et neurogeense põletiku sihtimine võib pakkuda terapeutilist lähenemisviisi CDI raviks. Paljutõotav tee avaneb peremeesorganismile suunatud ravile, mille eesmärk on vähendada soolepõletikku.

Allikas:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2