Οι τοξίνες C. difficile που βρέθηκαν να προκαλούν φλεγμονή με στόχευση των νεύρων και των κυττάρων στο έντερο: επιπτώσεις για νέες θεραπείες

Veröffentlicht:

Aktualisiert:

Von:

Tiefgreifende Entzündungen des Darms durch Clostridioides difficile Infektion (CDI) stellen eine bedeutende Ursache für Infektionen des Magen-Darm-Trakts im Gesundheitswesen dar. Die Exposition gegenüber Toxinen wie Toxin B (TcdB) von Clostridioides difficile führt zu einer verstärkten Entzündung des Kolons, welches Gewebe schädigt und die Besiedlung von Clostridioides difficile begünstigt. Bisher war jedoch unklar, wie genau TcdB Entzündungen hervorruft. Eine neue Studie hat nun gezeigt, dass TcdB neurogene Entzündungen auslöst, indem es auf afferente Neuronen und Perizyten im Darm wirkt. Neuronen exprimieren dabei Rezeptoren wie Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), während Perizyten den Chondroitin-Sulfat-Proteoglykan 4 (CSPG4) als Rezeptor nutzen. TcdB stimuliert die Ausschüttung von …
Σε βάθος φλεγμονή του εντέρου από λοίμωξη Clostridioides difficile (CDI) είναι μια σημαντική αιτία λοιμώξεων του γαστρεντερικού σωλήνα στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Η έκθεση σε τοξίνες όπως η τοξίνη Β (TCDB) από το Clostridioides difficile οδηγεί σε αυξημένη φλεγμονή του παχέος εντέρου, γεγονός που βλάπτει τον ιστό και τον οικισμό του Clostridioides difficile που ευνοείται. Μέχρι στιγμής, όμως, δεν ήταν σαφές πώς ακριβώς το TCDB προκαλεί φλεγμονή. Μια νέα μελέτη έχει δείξει τώρα ότι το TCDB ενεργοποιεί τη νευρογενή φλεγμονή ενεργώντας σε προσαγωγούς νευρώνες και περιίζους στο έντερο. Οι νευρώνες εκφράζουν υποδοχείς όπως το Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), ενώ οι perizytes χρησιμοποιούν το θειικό της χονδροϊτίνης-Protoglykan 4 (CSPG4) ως υποδοχέα. Το TCDB διεγείρει τη διανομή ... (Symbolbild/natur.wiki)

Βαθιά φλεγμονή του εντέρου από λοίμωξη Clostridioides Difficile (CDI) είναι μια σημαντική αιτία των λοιμώξεων του γαστρεντερικού οδού. Η έκθεση σε τοξίνες όπως η τοξίνη Β (TCDB) του Clostridioides difficile οδηγεί σε αυξημένη φλεγμονή του παχέος εντέρου, η οποία καταστρέφει τον ιστό και τον οικισμό των clostridioides ευνοεί difficile. Μέχρι στιγμής, όμως, δεν ήταν σαφές πώς ακριβώς το TCDB προκαλεί φλεγμονή.

Μια νέα μελέτη έχει δείξει τώρα ότι το TCDB ενεργοποιεί τη νευρογενή φλεγμονή ενεργώντας σε προσαγωγούς νευρώνες και περιφέρεια στο έντερο. Οι νευρώνες εκφράζουν υποδοχείς όπως το Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), ενώ οι perizytes χρησιμοποιούν το θειικό της χονδροϊτίνης-Protoglykan 4 (CSPG4) ως υποδοχέα. Το TCDB διεγείρει την κατανομή των νευροπεπτιδίων όπως η ουσία Ρ (SP) και τα πεπτίδια που σχετίζονται με το γονιδίνο που σχετίζονται με το ξενίνη (CGRP) από νευρώνες και προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες.

Προκειμένου να εξεταστεί προσεκτικά το ρόλο της νευρογενούς φλεγμονής στο CDI, χρησιμοποιήθηκαν νέες προσεγγίσεις. Μέσω της στοχευμένης παράδοσης του ενζυματικού πεδίου του TCDB χρησιμοποιώντας την αποτοξινωμένη τοξίνη διφθερίτιδας (DT), ειδικά σε πεπτιδικούς αισθητοποιητικούς νευρώνες, οι οποίοι εκφράζουν τον εξωγενή υποδοχέα DT (μια προσέγγιση που ονομάζεται "τοξογενετική"), θα μπορούσε να προκαλέσει νευρογενή φλεγμονή. Αυτό αντιστοιχεί στις βασικές ιστοπαθολογίες του παχέος εντέρου που σχετίζονται με το CDI.

Σε πειραματικά μοντέλα, αποδείχθηκε ότι τα ποντίκια που η ουσία Ρ, η CGRP ή ο υποδοχέας ουσίας-Ρ (NK1R) δεν εκφράζονται, είχαν χαμηλότερη βλάβη ιστού τόσο μετά την έγχυση του TCDB στο προσάρτημα και στο CDI. Με την παρεμπόδιση των σημάτων από την ουσία P ή CGRP, τη βλάβη των ιστών και το φορτίο με το Clostridioides difficile σε ποντίκια που μολύνθηκαν με τυποποιημένο στέλεχος ή μια υπερμεγέθη παραλλαγή του Clostridioides difficile.

Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η στοχευμένη θεραπεία της νευρογενούς φλεγμονής θα μπορούσε να προσφέρει μια θεραπευτική προσέγγιση στη θεραπεία του CDI. Μια πολλά υποσχόμενη διαδρομή ανοίγει για θεραπεία με προσανατολισμό στο ξενιστή που στοχεύει στη μείωση της φλεγμονής στο έντερο.

Πηγή:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2