Οι τοξίνες C. difficile που βρέθηκαν να προκαλούν φλεγμονή με στόχευση των νεύρων και των κυττάρων στο έντερο: επιπτώσεις για νέες θεραπείες

Οι τοξίνες C. difficile που βρέθηκαν να προκαλούν φλεγμονή με στόχευση των νεύρων και των κυττάρων στο έντερο: επιπτώσεις για νέες θεραπείες

Η βαθιά φλεγμονή του εντέρου που προκαλείται από τη λοίμωξη του Clostridioides difficile (CDI) αντιπροσωπεύει μια σημαντική αιτία λοιμώξεων γαστρεντερικής οδού σε περιβάλλοντα υγειονομικής περίθαλψης. Η έκθεση σε τοξίνες όπως το Clostridioides difficile τοξίνη Β (TCDB) οδηγεί σε αυξημένη φλεγμονή του παχέος εντέρου, η οποία βλάπτει τον ιστό και προωθεί την ευνοϊκή αποικιοποίηση Clostridioides difficile. Ωστόσο, ήταν προηγουμένως ασαφές πώς ακριβώς το TCDB προκαλεί φλεγμονή.

Μια νέα μελέτη έχει δείξει τώρα ότι το TCDB ενεργοποιεί τη νευρογενή φλεγμονή ενεργώντας σε προσαγωγούς νευρώνες και περικύτταρα στο έντερο. Οι νευρώνες εκφράζουν υποδοχείς όπως το Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), ενώ τα pericytes χρησιμοποιούν πρωτεογλυκάνη χονδροϊτίνης 4 (CSPG4) ως υποδοχέα. Το TCDB διεγείρει την απελευθέρωση νευροπεπτιδίων όπως η ουσία Ρ (SP) και το πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP) από νευρώνες καθώς και τις προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες από περίκια.

Για να ρίξει περισσότερο φως στο ρόλο της νευρογενούς φλεγμονής στο CDI, χρησιμοποιήθηκαν νέες προσεγγίσεις. Παρέχοντας ειδικά την ενζυματική περιοχή του TCDB μέσω σύντηξης με την αποτοξινωμένη τοξίνη διφθερίτιδας (DT) σε πεπτιδικούς αισθητικοκινητικούς νευρώνες που εκφράζουν τον εξωγενή υποδοχέα DT (μια προσέγγιση που ονομάζουν «τοξογενετικές»), η νευρογενή φλεγμονή μπορεί να προκαλέσει. Αυτό αντιστοιχεί στις μεγάλες ιστοπαθολογίες του παχέος εντέρου που σχετίζονται με το CDI.

Σε πειραματικά μοντέλα, τα ποντίκια που δεν εκφράζουν ουσία Ρ, CGRP ή ο υποδοχέας ουσίας Ρ (NK1R) αποδείχθηκαν ότι έχουν λιγότερη βλάβη ιστού τόσο μετά από ένεση TCDB στο Cecum και στο CDI. Η σηματοδότηση της ουσίας P ή CGRP μείωσε τη βλάβη του ιστού και την επιβάρυνση του clostridioides difficile σε ποντίκια που έχουν μολυνθεί με τυποποιημένο στέλεχος ή μια υπερπληθωρισμένη παραλλαγή του Clostridioides difficile.

Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η στόχευση της νευρογενούς φλεγμονής μπορεί να παρέχει μια θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία του CDI. Μια υποσχόμενη λεωφόρος ανοίγει για θεραπεία που κατευθύνεται από τον ξενιστή που στοχεύει στη μείωση της φλεγμονής στο έντερο.

Πηγή:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2