C. Difficile -toksiner fundet at forårsage betændelse ved at målrette nerver og celler i tarmen: implikationer for nye behandlinger

C. Difficile -toksiner fundet at forårsage betændelse ved at målrette nerver og celler i tarmen: implikationer for nye behandlinger

Dybt betændelse i tarmen forårsaget af Clostridioides Difficile -infektion (CDI) repræsenterer en signifikant årsag til gastrointestinale kanalinfektioner i sundhedsmæssige omgivelser. Eksponering for toksiner såsom Clostridioides difficile toksin B (TCDB) fører til øget betændelse i tyktarmen, hvilket skader væv og fremmer Clostridioides difficile kolonisering favoriseret. Imidlertid var det tidligere uklart, hvordan nøjagtigt TCDB forårsager betændelse.

En ny undersøgelse har nu vist, at TCDB udløser neurogen inflammation ved at virke på afferente neuroner og pericytter i tarmen. Neuroner udtrykker receptorer, såsom kruset 1/2/7 (FZD1/2/7), mens pericytter bruger chondroitinsulfatproteoglycan 4 (CSPG4) som receptor. TCDB stimulerer frigivelsen af ​​neuropeptider, såsom stof P (SP) og calcitonin-genrelateret peptid (CGRP) af neuroner såvel som pro-inflammatoriske cytokiner med pericytter.

For at kaste mere lys over rollen som neurogen inflammation i CDI er der anvendt nye tilgange. Ved specifikt at levere det enzymatiske domæne af TCDB via fusion med det afgiftede difteritoksin (DT) til peptidgiske sensorimotoriske neuroner, der udtrykker den eksogene DT -receptor (en tilgang, at videnskabsmændene kalder “toksogenetik”), kunne neurogen betændelse induceres. Dette svarer til de vigtigste kolorektale histopatologier forbundet med CDI.

I eksperimentelle modeller blev mus, der ikke udtrykker stof P, CGRP eller stof P -receptoren (NK1R), vist at have mindre vævsskade både efter injektion af TCDB i CECUM og i CDI. Blokering af stof P eller CGRP -signalering reduceret vævsskade og clostridioides difficil byrde hos mus inficeret med en standardstamme eller en hypervirulent variant af Clostridioides difficile.

Disse fund antyder, at målretning af neurogen inflammation kan tilvejebringe en terapeutisk tilgang til behandling af CDI. En lovende avenue åbner for værtsstyret terapi, der sigter mod at reducere betændelse i tarmen.

Kilde:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2