Berberyna i kontrola glikemii

Relacja

Zhang Y, Gu Y, Ren H i in. Wpływ berberyny i probiotyków na mikrobiom jelitowy na cukrzycę typu 2 (badanie PREMOTE).Nat Commun. 2020;11(1):5015.

Cel badania

Aby określić i porównać skuteczność probiotyków + berberyna (Prob + BBR), berberyna + placebo (BBR) lub probiotyki + placebo (Prob) ze skutecznością placebo (Plac) w obniżaniu poziomu hemoglobiny glikemicznej (HbA1c)_1c) wśród uczestników, u których zdiagnozowano cukrzycę typu 2 (T2D).

Projekt

Było to 12-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 4 ramiona badania, przeprowadzone z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną T2D z 20 ośrodków w Chinach.

Badanie składało się z 4 grup: sama berberyna (BBR), berberyna plus probiotyki (Prob+BBR), same probiotyki (Prob) i placebo (Plac). Wszyscy badani byli wstępnie leczeni gentamycyną przez 1 tydzień przed włączeniem do grupy leczenia lub grupy placebo.

Interwencje

Wszyscy uczestnicy otrzymywali antybiotyk gentamycynę w dawce 80 mg dwa razy dziennie przez tydzień w ramach leczenia wstępnego.

Dawkowanie leków i suplementów było następujące: berberyna 600 mg dwa razy dziennie przed posiłkami i probiotyk 4 gramy raz dziennie przed snem. Probiotyk był zastrzeżoną mieszanką 50 miliardów jednostek tworzących kolonie, składających się z następujących gatunków i szczepów:Bifidobacterium longumBL88,Bifidobacterium breveBB8,Lactococcus gasseriLG23,Lactobacillus rhamnosusLR22,Lactobacillus salivariusLS86,Lactobacillus chrupiącyLCR15,Lactobacillus plantarumNagrywać,Lactobacillus fermentumLF33 iLactobacillus caseiLC18.

Uczestnik

Badacze losowo przydzielili (1:1:1:1) 409 nowo zdiagnozowanych chorych na cukrzycę typu 2 do grupy leczonej i grupy placebo. Wszyscy badani nie mieli wcześniej kontaktu z narkotykami i przeszli co najmniej 2-miesięczną edukację dotyczącą stylu życia. W momencie analizy danych w badaniu uczestniczyło ogółem 391 osób (104 osoby w grupie Prob+BBR, 100 w grupie Prob, 90 w grupie BBR i 97 w grupie Plac).

Dane podano jako średnią +/- odchylenie standardowe lub jako medianę i rozstęp międzykwartylowy.

Rozkład płci i mediana wieku (z rozstępem międzykwartylowym) pacjentów w różnych grupach były następujące: grupa placebo, 54 lata (46–61) i 59,2% mężczyźni; grupa probiotyczna, 54 lata (45–59) i 54% mężczyźni; grupa berberyjska, 53 lata (42–61), 53% mężczyzn; oraz grupa probiotyk + berberyna, 53,5 lat (47–60) i 53,5% mężczyzn.

Oceniono parametry badania

Oprócz głównego miernika wyniku badacze porównali kilka drugorzędnych mierników wyniku przed i po interwencji. Te parametry metaboliczne obejmowały: masę ciała, wskaźnik masy ciała, obwód talii, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, stężenie glukozy w osoczu na czczo, stężenie glukozy w osoczu po obciążeniu, insulinę na czczo, insulinę po obciążeniu, peptyd C na czczo, peptyd C po obciążeniu, trójglicerydy, cholesterol całkowity, lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), lipoproteiny o małej gęstości (LDL), model homeostazy ocena insulinooporności (HOMA-IR; ocena insulinooporności) i HOMA-beta (ocena funkcji komórek beta).

W tym badaniu oceniano także zmiany w mikrobiomie jelitowym za pomocą testów metagenomicznych i metabolomicznych, porównujących punkt czasowy po gentamycynie/przed leczeniem z punktem końcowym po leczeniu/badanie dla każdego ramienia.

Podstawowe miary wyniku

Pierwszorzędowym punktem końcowym była hemoglobina glikozylowana (HbA_1c)

Kluczowe spostrzeżenia

(Średnia metodą najmniejszych kwadratów [95% CI])

Redukcja HbA_1cna koniec interwencji w grupie Prob+BBR (średnia najmniejszych kwadratów −1,04[95% CI −1,19, −0,89]%) i w grupie BBR (−0,99[−1,16, −0,83]%) były istotnie większe niż w grupie Plac i Prob (−0,59[−0,75, −0,44]%; −0,53[−0,68, −0,37]%,P<0,001).

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w zakresie HbA1c_1cpomiędzy grupami Prob+BBR i BBR lub pomiędzy grupami Plac i Prob.

Oprócz obniżania HbA_1cW grupach otrzymujących BBR zaobserwowano także poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo, glukozy po obciążeniu, trójglicerydów, cholesterolu całkowitego i LDL. Co ciekawe, HOMA-IR został znacząco zmniejszony przez synergię Prob-BBR, ale nie w grupie samego BBR.

Grupy, które przyjmowały BBR, zgłaszały więcej objawów żołądkowo-jelitowych niż inne grupy.

Podsumowując: BBR i Prob+BBR obniżyły HbA_1cwięcej niż placebo i więcej niż sam probiotyk i nie było różnicy w zmianie HbA1c_1cpomiędzy grupami placebo i probiotykami.

Analiza mikroflory jelitowej wykazała, że ​​BBR sam lub z probiotykami znacząco zmienił mikrobiom w porównaniu z wyjściową mikroflorą jelitową, grupą placebo i grupą leczoną probiotykami. Skład mikroflory jelitowej (pod względem ogólnego składu mikrobiologicznego i funkcji biologicznych drobnoustrojów) w grupach BBR i Prob+BBR był podobny po 13 tygodniach interwencji.

Naukowcy zidentyfikowali 36 gatunków drobnoustrojów jako kluczowe gatunki reagujące na berberynę. Wydaje się, że berberyna preferencyjnie dziesiątkuje gatunki bakterii, które fermentują polisacharydy i oligosacharydy oraz wytwarzają w drodze fermentacji krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe lub pojedyncze jednostki cukru. Berberyna zwiększyła także względną liczebność niektórych gatunków, m.inBakteroidyi te z klasy Gammaproteobacteria. Co ciekawe, wcześniej stwierdzono, że gatunki te reagują na metforminę.¹

Z naturopatycznego punktu widzenia zastosowanie berberyny w tym badaniu można postrzegać jako przykład delikatnego popychania organizmu w kierunku homeostazy mikrobiomu.

Naukowcy zauważają, że BBR wpływa na metabolizm kwasów żółciowych i pulę kwasów żółciowych we krwi, wpływając na drobnoustroje jelitowe zaangażowane w konwersję kwasów żółciowych. W szczególności w grupach leczonych berberyną we krwi było więcej sprzężonych kwasów żółciowych. Autorzy sugerują, że zmiana w sposobie przekształcania kwasów żółciowych przez drobnoustroje jelitowe może przyczyniać się do przeciwcukrzycowego działania berberyny. Postawiono hipotezę, że berberyna hamuje wywołane przez drobnoustroje zmiany w dekoniugacji i dehydroksylacji kwasów żółciowych, co wpływa na korzystny wpływ na HbA_1c, glukoza w osoczu na czczo, glukoza poposiłkowa i cholesterol całkowity. Dane na to wskazująRuminococcus bromiibył kluczowym gatunkiem hamowanym przez berberynę. Naukowcy podejrzewają, że to hamujeRuminococcus bromiiskutkowało mniejszą dekoniugacją kwasu dezoksycholowego, co spowodowało mniejszą ekspresję genetyczną receptora kwasu żółciowego znanego jako receptor farnezydu X (FXR) w jelicie, wywołując w ten sposób działanie przeciwcukrzycowe.

Implikacje praktyczne

Pamiętam, kiedy po raz pierwszy zastosowano berberynę w celu poprawy kontroli glikemii. Miałem kilka pytań, które od razu przyszły mi na myśl. Po pierwsze: „Czy dobrze jest stosować berberynę przez dłuższy czas? Czy nie zmieni to zbytnio mikroflory jelitowej i spowoduje inne problemy?” Po drugie: „Jak, do cholery, berberyna obniża poziom cukru we krwi?” Myślę, że wielu moich kolegów zastanawiało się nad tym samym.

Wielu z nas jest zaznajomionych ze stosowaniem berberyny w leczeniu dysbiozy. Berberyna jest ogólnie postrzegana jako środek, który może oszczędzić „dobre” drobnoustroje jelitowe i zredukować organizmy „dysbiotyczne”. Często jest zalecana na podstawie wyników badań funkcjonalnych kału populacji mikroflory, gdzie berberyna jest zalecanym środkiem zmniejszającym dysbiozę, zarówno grzybiczą, jak i bakteryjną. Jest to pierwsze znane mi badanie, które zaczyna odpowiadać na niektóre z moich początkowych pytań dotyczących stosowania berberyny w celu poprawy kontroli glikemii.

Z klinicznego punktu widzenia warto zauważyć, że to badanie faktycznie wykazało, że berberyna zabija niektóre drobnoustroje jelitowe i wzmacnia inne. Potwierdza to wieloletnią koncepcję naturopatyczną, że berberyna jest mikrobiomem jelitowymmodulator. Przez wieki ludzie stosowali rośliny zawierające berberynę w tradycyjnych chińskich recepturach ziołowych, aby wspierać zdrowie jelit, nie rozumiejąc w pełni ich właściwości modulujących mikrobiom jelitowy.²

Z naturopatycznego punktu widzenia zastosowanie berberyny w tym badaniu można postrzegać jako przykład delikatnego popychania organizmu w kierunku homeostazy mikrobiomu. Fascynujące jest to, że następującym po podaniu berberyny efektem domina jest poprawa kontroli glikemii poprzez modulowanie końcowych produktów metabolizmu drobnoustrojów jelitowych.

Głębokość analizy danych zastosowana w tym badaniu była trudna do wyobrażenia 30 lat temu. Ta grupa badawcza przeprowadziła dogłębną analizę „metagenomiczną” i „metabolomiczną” swoich danych. Podobnie jak w powieści Sherlocka Holmesa, sprowadzili dane do ostatecznego wniosku: berberyna hamowała biotransformację kwasu dezoksycholowego poprzez hamowanieRuminococcus bromii, co następnie zmniejszyło aktywność jelitową FXR, regulatora glukozy i lipidów w organizmie. Ten łańcuch zdarzeń mógł wywołać wspomniane działanie przeciwcukrzycowe. Mówimy o efekcie domina.

Wtórne wyniki tego badania są intrygujące. Autorzy dokonali interesującego stwierdzenia w sekcji wyników. Zauważają: „Rekonstytucja mikrobiomu jelitowego po zastosowaniu probiotyków była podobna do tej po leczeniu Placem, z wyjątkiem wzbogacenia w spożyte gatunki probiotyczne”. Następnie wyjaśniają: „Dlatego leczenie probiotykami wykazało podobny wpływ nie tylko na kontrolę glikemii, ale także na odporność mikroflory jelitowej po wstępnym leczeniu gentamycyną i placebo”.

Pozornie stwierdzenia te wydają się wskazywać, że probiotyki użyte w tym badaniu, stosowane samodzielnie, nie były lepsze od placebo w przywracaniu ogólnej mikroflory jelitowej i poprawie kontroli glikemii po wstępnym leczeniu gentamycyną.

Po bliższym przyjrzeniu się można by pomyśleć, że „wzbogacenie spożytymi gatunkami probiotyków” zapewniłoby znaczące korzyści pacjentowi po leczeniu antybiotykami. Jest to szczególnie prawdziwe, biorąc pod uwagę znane korzystne działanie różnych gatunków probiotyków zastosowanych w tym badaniu.³

Dla mnie jest nieco zaskakujące, że populacja mikroflory jelitowej badanych nie powróciła do wartości wyjściowych pomimo stosowania probiotyków 13 tygodni po leczeniu antybiotykami. Przepisywanie antybiotyków nie jest wskazane, aby lekarze czuli się winni, ale należy o tym pamiętać. Może przydadzą się tu jakieś „prebiotyki”?

Spójrzmy teraz na drugą stronę medalu. Autorzy twierdzą, że probiotyki mogąopóźnienieprzywrócenie „symbiozy” mikrobiomu po kuracji antybiotykowej. Na pierwszy rzut oka stwierdzenie to wydało mi się sprzeczne z intuicją. Jeśli spojrzymy na to z zupełnie innej perspektywy, może to być dobra rzecz. Autorzy trafnie zauważają, że sytuacja ta może przede wszystkim stanowić szansę na „zresetowanie” chorego mikrobiomu, o którym wiadomo, że jest powiązany z cukrzycą.

Odnotowany w tym badaniu brak wpływu probiotyków na kontrolę glikemii różni się od poprzednich badań. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań probiotyków wykazała poprawę HbA1c_1CTrójglicerydy, białko C-reaktywne (CRP), insulina na czczo, poziom glukozy we krwi na czczo i ciśnienie krwi w kilku badaniach.⁴

Na koniec kusi, aby wspomnieć o innym wtórnym odkryciu tego badania. Analizy genomiczne wykazały, że drobnoustroje wzmocnione berberyną brały udział w rozkładaniu ksenobiotyków. Nie mogę powstrzymać się od zastanowienia się, czy berberyna może pomóc poprawić detoksykację i równowagę hormonalną u chorych na cukrzycę i innych populacji. Miejmy nadzieję, że odpowiedź na to pytanie dadzą przyszłe badania, które będziemy przeglądać w nadchodzących latach.