Berberine en glykemische controle

Relatie

Zhang Y, Gu Y, Ren H, et al. Darmmicrobioom-gerelateerde effecten van berberine en probiotica op diabetes type 2 (de PREMOTE-studie).Nat Commun. 2020;11(1):5015.

Studiedoel

Om de effectiviteit van probiotica + berberine (Prob + BBR), berberine + placebo (BBR) of probiotica + placebo (Prob) te bepalen en te vergelijken met die van placebo (Plac) bij het verlagen van de glycemische hemoglobine (HbA)_1c) onder deelnemers met de diagnose diabetes type 2 (T2D).

Voorlopige versie

Dit was een 12 weken durend, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bestaande uit 4 armen, uitgevoerd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde T2D uit 20 centra in China.

De studie bestond uit 4 groepen: berberine alleen (BBR), berberine plus probiotica (Prob+BBR), alleen probiotica (Prob) en placebo (Plac). Alle proefpersonen werden gedurende 1 week voorbehandeld met gentamicine voordat ze werden opgenomen in de behandelingsgroep of de placebogroep.

Interventies

Alle deelnemers kregen als voorbehandeling tweemaal daags een antibioticum gentamicine 80 mg gedurende 1 week.

De dosering van medicijnen en supplementen was als volgt: berberine 600 mg tweemaal daags voor de maaltijd en probioticum 4 gram eenmaal daags voor het slapengaan. Het probioticum was een gepatenteerd mengsel van 50 miljard kolonievormende eenheden, bestaande uit de volgende soorten en stammen:Bifidobacterium longumBL88,Bifidobacterium breveBB8,Lactococcus gasseriLG23,Lactobacillus rhamnosusLR22,Lactobacillus salivariusLS86,Lactobacillus CrispatusLCR15,Lactobacillus plantarumDossier,Lactobacillus fermentumLF33 enLactobacillus caseiLC18.

Deelnemer

Onderzoekers hebben 409 nieuw gediagnosticeerde type 2-diabetici gerandomiseerd (1:1:1:1) in de behandelings- en placebogroepen. Alle proefpersonen waren drugsnaïef en hadden ten minste twee maanden levensstijleducatie gevolgd. Op het moment van de gegevensanalyse waren er in totaal 391 deelnemers (104 proefpersonen in de Prob+BBR-groep, 100 in de Prob-groep, 90 in de BBR-groep en 97 in de Plac-groep).

Gegevens werden gerapporteerd als gemiddelde +/- standaarddeviatie of als mediaan en interkwartielbereik.

De geslachtsverdeling en de mediane leeftijd (met interkwartielbereik) van de proefpersonen in de verschillende groepen waren als volgt: placebogroep, 54 jaar (46-61) en 59,2% man; probiotische groep, 54 jaar (45-59) en 54% man; Berberine-groep, 53 jaar (42-61) en 53% man; en de probiotische + berberinegroep, 53,5 jaar (47-60) en 53,5% man.

Studieparameters beoordeeld

Naast de primaire uitkomstmaat vergeleken onderzoekers verschillende secundaire uitkomstmaten voor en na de interventie. Deze metabolische parameters omvatten: gewicht, body mass index, tailleomtrek, systolische en diastolische bloeddruk, nuchtere plasmaglucose, plasmaglucose na belasting, nuchtere insuline, insuline na belasting, nuchter C-peptide, C-peptide na belasting, triglyceriden, totaal cholesterol, lipoproteïnen met hoge dichtheid (HDL), lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL), homeostasemodelbeoordeling voor insulineresistentie (HOMA-IR; een beoordeling van insulineresistentie) en HOMA-beta (een beoordeling van de bètacelfunctie).

Deze studie evalueerde ook veranderingen in het darmmicrobioom door middel van metagenomische en metabolomische testen, waarbij het tijdstip na gentamicine/voorbehandeling werd vergeleken met het eindpunt na behandeling/studie voor elke arm.

Primaire uitkomstmaten

Het primaire eindpunt was geglycosyleerde hemoglobine (HbA_1c)

Belangrijkste inzichten

(Kleinste kwadraten gemiddelde [95% BI])

De verlaging van HbA_1caan het einde van de interventie waren de interventies in de Prob+BBR-groep (kleinste kwadratengemiddelde −1,04[95% BI −1,19, −0,89]%) en in de BBR-groep (−0,99[−1,16, −0,83]%) significant groter dan in de Plac-groep en de Prob-groep (−0,59[−0,75, −0,44]%; −0,53[−0,68, −0,37]%,P<0,001).

Er waren geen statistisch significante verschillen in HbA1c_1ctussen de Prob+BBR- en de BBR-groepen of tussen de Plac- en Prob-groepen.

Naast het verlagen van HbA_1cDe BBR-bevattende behandelgroepen zagen ook verbeteringen in nuchtere plasmaglucose, postload-glucose, triglyceriden, totaal cholesterol en LDL. Interessant genoeg werd HOMA-IR aanzienlijk verminderd door de synergie van Prob-BBR, maar niet in de groep met alleen BBR.

De groepen die BBR gebruikten rapporteerden meer maag-darmklachten dan andere groepen.

Samenvattend: BBR en Prob+BBR verlaagden het HbA1c_1cmeer dan de placebo en meer dan het probioticum alleen, en er was geen verschil in de verandering in HbA1c_1ctussen de placebo- en probiotische groepen.

Darmmicrobiota-analyse toonde aan dat BBR alleen of met probiotica het microbioom significant veranderde in vergelijking met de darmmicrobiota bij baseline, de placebogroep en de probiotische behandelingsgroep. De samenstelling van de darmmicrobiota (in termen van de algehele microbiële samenstelling en biologische functies van microben) in de BBR- en Prob+BBR-groepen was vergelijkbaar na 13 weken interventie.

De onderzoekers identificeerden 36 microbiële soorten als de belangrijkste soorten die reageren op berberine. Berberine lijkt bij voorkeur bacteriesoorten te decimeren die polysachariden en oligosachariden fermenteren en door middel van fermentatie vetzuren met een korte keten of enkele suikereenheden produceren. Berberine verhoogde ook de relatieve overvloed van sommige soorten, waaronderBacterioïdenen die uit de klasse Gammaproteobacteriën. Interessant genoeg is eerder gebleken dat deze soorten reageren op metformine.¹

Vanuit een natuurgeneeskundig perspectief kan het gebruik van berberine in deze studie worden gezien als een voorbeeld van het zachtjes duwen van het lichaam in de richting van de homeostase van het microbioom.

De onderzoekers merken op dat BBR het galzuurmetabolisme en de bloedvoorraad van galzuren beïnvloedt door darmmicroben te beïnvloeden die betrokken zijn bij de omzetting van galzuren. Concreet waren er meer geconjugeerde galzuren in het bloed in de berberinebehandelingsgroepen. De auteurs suggereren dat deze verandering in de manier waarop galzuren worden omgezet door darmmicroben kan bijdragen aan de antidiabetische effecten van berberine. Er werd verondersteld dat door microben geïnduceerde veranderingen in de deconjugatie en dehydroxylering van galzuren werden geremd door berberine en dit veroorzaakt de gunstige effecten op HbA1._1c, nuchtere plasmaglucose, postprandiale glucose en totaal cholesterol. De gegevens wijzen hieropRuminococcus bromiiwas de belangrijkste soort die werd geremd door berberine. De onderzoekers vermoeden dat dit remtRuminococcus bromiiresulteerde in minder deconjugatie van deoxycholzuur, wat leidde tot minder genetische expressie van de galzuurreceptor bekend als farnesoïde X-receptor (FXR) in de darm, waardoor het antidiabetische effect werd geproduceerd.

Oefen implicaties

Ik herinner me dat berberine voor het eerst werd gebruikt om de glykemische controle te verbeteren. Ik had een paar vragen die meteen in mij opkwamen. Ten eerste: "Is het goed om berberine langdurig te gebruiken? Zal het de darmmicrobiota te veel veranderen en andere problemen veroorzaken?" Ten tweede: "Hoe verlaagt berberine in vredesnaam de bloedsuikerspiegel?" Ik denk dat veel van mijn collega's zich misschien hetzelfde hebben afgevraagd.

Velen van ons zijn bekend met het gebruik van berberine om dysbiose te beïnvloeden. Berberine wordt over het algemeen gezien als een middel dat de ‘goede’ darmmicroben kan sparen en ‘dysbiotische’ organismen kan verminderen. Het wordt vaak aanbevolen op basis van de resultaten van functionele ontlastingstests van microbiotapopulaties, waarbij berberine een aanbevolen middel is voor het verminderen van dysbiose, zowel door schimmels als door bacteriën. Dit is de eerste studie waarvan ik op de hoogte ben en die een aantal van mijn initiële vragen begint te beantwoorden over het gebruik van berberine om de glykemische controle te verbeteren.

Klinisch gezien is het interessant om op te merken dat dit onderzoek feitelijk heeft aangetoond dat berberine sommige darmmicroben doodt en andere stimuleert. Dit ondersteunt het al lang bestaande natuurgeneeskundige idee dat berberine een darmmicrobioom ismodulator. Eeuwenlang hebben mensen ook berberine-bevattende planten gebruikt in traditionele Chinese kruidenformules om de darmgezondheid te ondersteunen zonder hun darmmicrobioom-modulerende eigenschappen volledig te begrijpen.²

Vanuit een natuurgeneeskundig perspectief kan het gebruik van berberine in deze studie worden gezien als een voorbeeld van het zachtjes duwen van het lichaam in de richting van de homeostase van het microbioom. Ik vind het fascinerend dat het stroomafwaartse domino-effect van de toediening van berberine een verbetering van de glykemische controle is door het moduleren van de eindproducten van het microbiële metabolisme in de darmen.

De diepgang van de data-analyse die in dit onderzoek werd gebruikt, was dertig jaar geleden moeilijk voor te stellen. Deze onderzoeksgroep voerde een diepgaande “metagenomische” en “metabolomische” analyse van hun gegevens uit. Net als in een roman van Sherlock Holmes brachten ze de gegevens terug tot een eindconclusie: berberine remde de biotransformatie van deoxycholzuur door remming.Ruminococcus bromii, waardoor vervolgens de darmactiviteit van FXR, een regulator van glucose en lipiden in het lichaam, afnam. Deze reeks gebeurtenissen zou het genoemde antidiabetische effect kunnen hebben veroorzaakt. Over een domino-effect gesproken.

De secundaire resultaten van dit onderzoek zijn intrigerend. De auteurs doen een interessante uitspraak in hun resultatensectie. Ze merken op: “De reconstructie van het darmmicrobioom na probiotica was vergelijkbaar met die na Plac-behandeling, behalve de verrijking van ingenomen probiotische soorten.” Ze verduidelijken vervolgens: “Daarom vertoonde behandeling met probiotica vergelijkbare effecten, niet alleen op de glykemische controle, maar ook op de veerkracht van de darmmicrobiota na voorbehandeling met gentamycine met placebo.”

Op het eerste gezicht lijken deze verklaringen erop te wijzen dat de probiotica in deze studie, wanneer ze alleen werden gebruikt, niet beter waren dan een placebo in het herstellen van de algehele darmmicrobiota en het verbeteren van de glykemische controle na voorbehandeling met gentamicine.

Bij nadere beschouwing zou je kunnen denken dat “verrijking van ingenomen probiotische soorten” een aanzienlijk voordeel zou opleveren voor een patiënt na behandeling met antibiotica. Dit geldt vooral gezien de bekende gunstige effecten van de verschillende probiotische soorten die in dit onderzoek zijn gebruikt.³

Voor mij is het enigszins verrassend dat de darmmicrobiotapopulaties van de proefpersonen, ondanks het gebruik van probiotica, 13 weken na hun antibioticabehandeling niet waren teruggekeerd naar de basislijn. Om artsen zich niet schuldig te laten voelen bij het voorschrijven van antibiotica is aangewezen, maar dit is wel iets om in gedachten te houden. Misschien kunnen hier wat “prebiotica” van pas komen?

Laten we nu eens naar de andere kant van de medaille kijken. De auteurs stellen dat probiotica dat wel kunnenvertraginghet herstellen van de “symbiose” van het microbioom na behandeling met antibiotica. Ik vond deze verklaring op het eerste gezicht contra-intuïtief. Als we dit vanuit een heel ander perspectief bekijken, kan dit een goede zaak zijn. De auteurs merken treffend op dat deze situatie een kans kan zijn om het zieke microbioom, waarvan bekend is dat het in verband wordt gebracht met diabetes, te ‘resetten’.

Het opgemerkte gebrek aan effect van probiotica op de glykemische controle in dit onderzoek verschilt van eerdere onderzoeken. Een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met probiotica vond verbeteringen in HbA1c_1CTriglyceriden, C-reactief proteïne (CRP), nuchtere insuline, nuchtere bloedglucose en bloeddruk in verschillende onderzoeken.⁴

Ten slotte is het verleidelijk om nog een secundaire bevinding van dit onderzoek te noemen. De genomische analyses toonden aan dat door berberine versterkte microben betrokken waren bij de afbraak van xenobiotica. Ik vraag me af of berberine de ontgifting en het hormonale evenwicht bij diabetici en andere bevolkingsgroepen kan helpen verbeteren. Deze vraag zal hopelijk worden beantwoord door toekomstige onderzoeken die we de komende jaren zullen beoordelen.