Βερβερίνη και γλυκαιμικός έλεγχος

Σχέση

Zhang Y, Gu Y, Ren Η, et αϊ. Επιδράσεις της βερβερίνης και των προβιοτικών που σχετίζονται με το μικροβίωμα του εντέρου στον διαβήτη τύπου 2 (η μελέτη PREMOTE).Nat Commun. 2020; 11(1):5015.

Στόχος μελέτης

Για να προσδιορίσετε και να συγκρίνετε την αποτελεσματικότητα των προβιοτικών + βερβερίνης (Prob + BBR), της βερβερίνης + εικονικού φαρμάκου (BBR) ή των προβιοτικών + εικονικού φαρμάκου (Prob) με αυτή του εικονικού φαρμάκου (Plac) στη μείωση της γλυκαιμικής αιμοσφαιρίνης (HbA_1γ) μεταξύ των συμμετεχόντων που διαγνώστηκαν με διαβήτη τύπου 2 (T2D).

Προσχέδιο

Αυτή ήταν μια διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, η οποία αποτελείται από 4 σκέλη που διεξήχθη σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσθείσα T2D από 20 κέντρα στην Κίνα.

Η μελέτη αποτελούνταν από 4 ομάδες: βερβερίνη μόνο (BBR), βερβερίνη συν προβιοτικά (Prob+BBR), προβιοτικά μόνο (Prob) και εικονικό φάρμακο (Plac). Όλα τα άτομα υποβλήθηκαν σε προηγούμενη αγωγή με γενταμυκίνη για 1 εβδομάδα πριν συμπεριληφθούν είτε στην ομάδα θεραπείας είτε στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Παρεμβάσεις

Όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ένα αντιβιοτικό γενταμυκίνη 80 mg δύο φορές την ημέρα για 1 εβδομάδα ως προθεραπεία.

Η δοσολογία των φαρμάκων και των συμπληρωμάτων ήταν η εξής: βερβερίνη 600 mg δύο φορές την ημέρα πριν από τα γεύματα και προβιοτικά 4 γραμμάρια μία φορά την ημέρα πριν τον ύπνο. Το προβιοτικό ήταν ένα ιδιόκτητο μείγμα 50 δισεκατομμυρίων μονάδων σχηματισμού αποικιών που αποτελούνταν από τα ακόλουθα είδη και στελέχη:Bifidobacterium longumBL88,Bifidobacterium breveBB8,Lactococcus gasseriLG23,Lactobacillus rhamnosusLR22,Lactobacillus salivariusLS86,Lactobacillus crispatusLCR15,Lactobacillus plantarumΡεκόρ,Lactobacillus fermentumLF33 καιLactobacillus caseiLC18.

Συμμέτοχος

Οι ερευνητές τυχαιοποίησαν (1:1:1:1) 409 νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς τύπου 2 στις ομάδες θεραπείας και εικονικού φαρμάκου. Όλα τα άτομα ήταν αφελή ναρκωτικά και είχαν λάβει τουλάχιστον 2 μήνες εκπαίδευση στον τρόπο ζωής. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης των δεδομένων, υπήρχαν συνολικά 391 συμμετέχοντες (104 άτομα στην ομάδα Prob+BBR, 100 στην ομάδα Prob, 90 στην ομάδα BBR και 97 στην ομάδα Plac).

Τα δεδομένα αναφέρθηκαν ως μέση +/- τυπική απόκλιση ή ως διάμεσος και διατεταρτημοριακός εύρος.

Η κατανομή του φύλου και η διάμεση ηλικία (με εύρος διατεταρτημορίων) των ατόμων στις διάφορες ομάδες ήταν ως εξής: ομάδα εικονικού φαρμάκου, 54 ετών (46–61) και 59,2% άνδρες. προβιοτική ομάδα, 54 ετών (45–59) και 54% άνδρες. Ομάδα Berberine, 53 ετών (42–61) και 53% άνδρες. και η ομάδα προβιοτικών + βερβερίνης, 53,5 ετών (47–60) και 53,5% άνδρες.

Αξιολογήθηκαν οι παράμετροι της μελέτης

Εκτός από το μέτρο πρωτογενούς έκβασης, οι ερευνητές συνέκριναν πολλά δευτερεύοντα μέτρα έκβασης πριν και μετά την παρέμβαση. Αυτές οι μεταβολικές παράμετροι περιελάμβαναν: βάρος, δείκτης μάζας σώματος, περίμετρος μέσης, συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, γλυκόζη πλάσματος νηστείας, γλυκόζη πλάσματος μεταφόρτωσης, ινσουλίνη νηστείας, ινσουλίνη μεταφόρτωσης, πεπτίδιο C νηστείας, μετά φορτίο C-πεπτίδιο, τριγλυκερίδια, ολική χοληστερόλη, υψηλές πρωτεΐνες HD (LDL), ομοιόσταση αξιολόγηση μοντέλου για αντίσταση στην ινσουλίνη (HOMA-IR, αξιολόγηση της αντίστασης στην ινσουλίνη) και HOMA-beta (αξιολόγηση της λειτουργίας των βήτα κυττάρων).

Αυτή η μελέτη αξιολόγησε επίσης τις αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου μέσω μεταγονιδιωματικών και μεταβολομικών δοκιμών συγκρίνοντας το χρονικό σημείο μετά τη γενταμικίνη/προθεραπεία με το τελικό σημείο μετά τη θεραπεία/μελέτη για κάθε σκέλος.

Μέτρα πρωτογενούς αποτελέσματος

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA_1γ)

Βασικές γνώσεις

(Τα ελάχιστα τετράγωνα σημαίνει [95% CI])

Η μείωση της HbA_1γστο τέλος της παρέμβασης στην ομάδα Prob+BBR (μέσος όρος ελάχιστου τετραγώνου −1,04[95% CI −1,19, −0,89]%) και στην ομάδα BBR (−0,99[−1,16, −0,83]%) ήταν σημαντικά μεγαλύτεροι από ό,τι στην ομάδα Plac και την ομάδα Prob (−0,74,% [−0,74][[−0,74]%)[1]. −0,53[−0,68, −0,37]%,Π<0,001).

Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην HbA_1γμεταξύ των ομάδων Prob+BBR και BBR ή μεταξύ των ομάδων Plac και Prob.

Εκτός από τη μείωση της HbA_1γΟι ομάδες θεραπείας που περιείχαν BBR είδαν επίσης βελτιώσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας, τη γλυκόζη μετά το φορτίο, τα τριγλυκερίδια, την ολική χοληστερόλη και την LDL. Είναι ενδιαφέρον ότι το HOMA-IR μειώθηκε σημαντικά από τη συνέργεια του Prob-BBR, αλλά όχι μόνο στην ομάδα BBR.

Οι ομάδες που έλαβαν BBR ανέφεραν περισσότερα γαστρεντερικά συμπτώματα από άλλες ομάδες.

Συνοπτικά: BBR και Prob+BBR μειωμένη HbA_1γπερισσότερο από το εικονικό φάρμακο και περισσότερο από το προβιοτικό μόνο, και δεν υπήρχε διαφορά στην αλλαγή της HbA_1γμεταξύ των ομάδων εικονικού φαρμάκου και προβιοτικών.

Η ανάλυση μικροχλωρίδας του εντέρου έδειξε ότι το BBR μόνο του ή με προβιοτικά άλλαξε σημαντικά το μικροβίωμα σε σύγκριση με το αρχικό μικρόβιο του εντέρου, την ομάδα εικονικού φαρμάκου και την ομάδα θεραπείας με προβιοτικά. Η σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου (όσον αφορά τη συνολική μικροβιακή σύνθεση και τις βιολογικές λειτουργίες των μικροβίων) στις ομάδες BBR και Prob+BBR ήταν παρόμοια μετά από 13 εβδομάδες παρέμβασης.

Οι ερευνητές εντόπισαν 36 μικροβιακά είδη ως τα βασικά είδη που ανταποκρίνονται στη βερβερίνη. Η βερβερίνη φαίνεται να αποδεκατίζει κατά προτίμηση βακτηριακά είδη που ζυμώνουν πολυσακχαρίτες και ολιγοσακχαρίτες και παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας ή μεμονωμένες μονάδες σακχάρου μέσω ζύμωσης. Η βερβερίνη αύξησε επίσης τη σχετική αφθονία ορισμένων ειδών, μεταξύ των οποίωνΒακτηρίδιακαι αυτά από την κατηγορία Γαμπρωτεοβακτήρια. Είναι ενδιαφέρον ότι αυτά τα είδη είχαν προηγουμένως βρεθεί ότι ανταποκρίνονται στη μετφορμίνη.¹

Από μια φυσιοπαθητική προοπτική, η χρήση της βερβερίνης σε αυτή τη μελέτη μπορεί να θεωρηθεί ως παράδειγμα ήπιας ώθησης του σώματος προς την ομοιόσταση του μικροβιώματος.

Οι ερευνητές σημειώνουν ότι το BBR επηρεάζει το μεταβολισμό των χολικών οξέων και τη δεξαμενή του αίματος των χολικών οξέων επηρεάζοντας τα μικρόβια του εντέρου που εμπλέκονται στη μετατροπή των χολικών οξέων. Συγκεκριμένα, υπήρχαν περισσότερα συζευγμένα χολικά οξέα στο αίμα στις ομάδες θεραπείας με βερβερίνη. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι αυτή η αλλαγή στον τρόπο μετατροπής των χολικών οξέων από τα μικρόβια του εντέρου μπορεί να συμβάλει στην αντιδιαβητική δράση της βερβερίνης. Υποτέθηκε ότι οι αλλαγές που προκαλούνται από μικρόβια στην αποσύζευξη και στην αφυδροξυλίωση των χολικών οξέων αναστέλλονται από τη βερβερίνη και αυτό οδηγεί τις ευεργετικές επιδράσεις στην HbA_1γ, γλυκόζη πλάσματος νηστείας, μεταγευματική γλυκόζη και ολική χοληστερόλη. Τα δεδομένα δείχνουν αυτόRuminococcus bromiiήταν το βασικό είδος που αναστέλλεται από τη βερβερίνη. Οι ερευνητές υποψιάζονται ότι αυτό αναστέλλειRuminococcus bromiiοδήγησε σε λιγότερη αποσύζευξη του δεοξυχολικού οξέος, η οποία πυροδότησε λιγότερη γενετική έκφραση του υποδοχέα χολικού οξέος γνωστού ως υποδοχέας φαρνεσοειδούς Χ (FXR) στο έντερο, παράγοντας έτσι το αντιδιαβητικό αποτέλεσμα.

Συνέπειες της πρακτικής

Θυμάμαι όταν χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η βερβερίνη για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Είχα μερικές ερωτήσεις που μου ήρθαν αμέσως στο μυαλό. Πρώτον, "Είναι καλό να χρησιμοποιείτε μακροχρόνια τη βερβερίνη; Θα αλλάξει πάρα πολύ τη μικροχλωρίδα του εντέρου και θα προκαλέσει άλλα προβλήματα;" Δεύτερον, «Πώς στο καλό η βερβερίνη μειώνει το σάκχαρο στο αίμα;» Νομίζω ότι πολλοί από τους συναδέλφους μου μπορεί να αναρωτιόντουσαν τα ίδια πράγματα.

Πολλοί από εμάς είναι εξοικειωμένοι με τη χρήση της βερβερίνης για να επηρεάσει τη δυσβίωση. Η βερβερίνη θεωρείται γενικά ως ένας παράγοντας που μπορεί να εξοικονομήσει τα «καλά» μικρόβια του εντέρου και να μειώσει τους «δυσβιοτικούς» οργανισμούς. Συχνά συνιστάται με βάση τα αποτελέσματα των δοκιμών λειτουργικών κοπράνων σε πληθυσμούς μικροβίων, όπου η βερβερίνη είναι ένας συνιστώμενος παράγοντας για τη μείωση της δυσβίωσης, είτε είναι μυκητιασική είτε βακτηριακή. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που γνωρίζω και αρχίζει να απαντά σε μερικές από τις αρχικές μου ερωτήσεις σχετικά με τη χρήση της βερβερίνης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Κλινικά, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι αυτή η μελέτη έδειξε ότι η βερβερίνη σκοτώνει ορισμένα μικρόβια του εντέρου και ενισχύει άλλα. Αυτό υποστηρίζει τη μακροχρόνια φυσιοπαθητική ιδέα ότι η βερβερίνη είναι ένα μικροβίωμα του εντέρουρυθμιστής. Για αιώνες, οι άνθρωποι έχουν επίσης χρησιμοποιήσει φυτά που περιέχουν βερβερίνη σε παραδοσιακές κινεζικές φυτικές φόρμουλες για να υποστηρίξουν την υγεία του εντέρου χωρίς να κατανοούν πλήρως τις ιδιότητες ρύθμισης του μικροβιώματος του εντέρου.²

Από μια φυσιοπαθητική προοπτική, η χρήση της βερβερίνης σε αυτή τη μελέτη μπορεί να θεωρηθεί ως παράδειγμα ήπιας ώθησης του σώματος προς την ομοιόσταση του μικροβιώματος. Θεωρώ ότι είναι συναρπαστικό το γεγονός ότι η κατάντη επίδραση ντόμινο της χορήγησης βερβερίνης είναι μια βελτίωση στον γλυκαιμικό έλεγχο ρυθμίζοντας τα τελικά προϊόντα του μικροβιακού μεταβολισμού του εντέρου.

Το βάθος της ανάλυσης δεδομένων που χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη ήταν δύσκολο να φανταστεί κανείς πριν από 30 χρόνια. Αυτή η ερευνητική ομάδα διεξήγαγε μια εις βάθος «μεταγονιδιωματική» και «μεταβολομική» ανάλυση των δεδομένων της. Όπως ένα μυθιστόρημα του Σέρλοκ Χολμς, μείωσαν τα δεδομένα σε ένα τελικό συμπέρασμα: η βερβερίνη ανέστειλε τον βιομετασχηματισμό του δεοξυχολικού οξέος μέσω αναστολήςRuminococcus bromii, το οποίο στη συνέχεια μείωσε την εντερική δραστηριότητα του FXR, ενός ρυθμιστή της γλυκόζης και των λιπιδίων στο σώμα. Αυτή η αλυσίδα γεγονότων θα μπορούσε να έχει προκαλέσει το αναφερόμενο αντιδιαβητικό αποτέλεσμα. Μιλήστε για ένα φαινόμενο ντόμινο.

Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα αυτής της μελέτης είναι ενδιαφέροντα. Οι συγγραφείς κάνουν μια ενδιαφέρουσα δήλωση στην ενότητα των αποτελεσμάτων τους. Σημειώνουν: «Η ανασύσταση του μικροβιώματος του εντέρου μετά από προβιοτικά ήταν παρόμοια με εκείνη μετά τη θεραπεία με Plac, εκτός από τον εμπλουτισμό των προβιοτικών ειδών που έλαβαν κατάποση». Στη συνέχεια διευκρινίζουν: «Ως εκ τούτου, η θεραπεία με προβιοτικά έδειξε παρόμοια αποτελέσματα όχι μόνο στον γλυκαιμικό έλεγχο αλλά και στην ανθεκτικότητα της μικροχλωρίδας του εντέρου μετά από προκαταρκτική θεραπεία με γενταμυκίνη με εικονικό φάρμακο».

Λαμβάνοντας στην ονομαστική τους αξία, αυτές οι δηλώσεις φαίνεται να υποδεικνύουν ότι τα προβιοτικά σε αυτή τη μελέτη, όταν χρησιμοποιούνται μόνα τους, δεν ήταν καλύτερα από το εικονικό φάρμακο στην αποκατάσταση της συνολικής μικροχλωρίδας του εντέρου και στη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μετά από προ-θεραπεία με γενταμυκίνη.

Μετά από πιο προσεκτική εξέταση, θα μπορούσε κανείς να σκεφτεί ότι ο «εμπλουτισμός των ειδών προβιοτικών που καταπίνονται» θα παρείχε σημαντικό όφελος σε έναν ασθενή μετά από θεραπεία με αντιβιοτικά. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα δεδομένων των γνωστών ευεργετικών επιδράσεων των διαφόρων προβιοτικών ειδών που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη.³

Για μένα, είναι κάπως περίεργο το γεγονός ότι οι πληθυσμοί της μικροχλωρίδας του εντέρου των υποκειμένων δεν είχαν επιστρέψει στην αρχική τους τιμή παρά τη χρήση προβιοτικών 13 εβδομάδες μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά. Όχι για να κάνετε τους γιατρούς να αισθάνονται ένοχοι όταν ενδείκνυται η συνταγογράφηση αντιβιοτικών, αλλά αυτό είναι κάτι που πρέπει να έχετε κατά νου. Ίσως κάποια «πρεβιοτικά» να είναι χρήσιμα εδώ;

Τώρα ας δούμε την άλλη όψη του νομίσματος. Οι συγγραφείς αναφέρουν ότι τα προβιοτικά μπορείκαθυστέρησηαποκατάσταση της «συμβίωσης» του μικροβιώματος μετά από αντιβιοτική θεραπεία. Βρήκα αυτή τη δήλωση αντίθετη με την πρώτη ματιά. Αν το δούμε από μια εντελώς διαφορετική οπτική γωνία, αυτό μπορεί να είναι καλό. Οι συγγραφείς σημειώνουν εύστοχα ότι αυτή η κατάσταση μπορεί να αποτελεί μια ευκαιρία να «επαναφέρουμε» το άρρωστο μικροβίωμα που είναι γνωστό ότι σχετίζεται αρχικά με τον διαβήτη.

Η σημειωθείσα έλλειψη επίδρασης των προβιοτικών στον γλυκαιμικό έλεγχο σε αυτή τη μελέτη διαφέρει από προηγούμενες μελέτες. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών προβιοτικών βρήκε βελτιώσεις στην HbA_1CΤριγλυκερίδια, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), ινσουλίνη νηστείας, γλυκόζη αίματος νηστείας και αρτηριακή πίεση σε αρκετές μελέτες.⁴

Τέλος, είναι δελεαστικό να αναφέρουμε ένα άλλο δευτερεύον εύρημα αυτής της μελέτης. Οι γονιδιωματικές αναλύσεις έδειξαν ότι μικρόβια ενισχυμένα με βερβερίνη εμπλέκονται στη διάσπαση των ξενοβιοτικών. Δεν μπορώ παρά να αναρωτιέμαι αν η βερβερίνη μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της αποτοξίνωσης και της ορμονικής ισορροπίας σε διαβητικούς και άλλους πληθυσμούς. Αυτή η ερώτηση ελπίζουμε ότι θα απαντηθεί από μελλοντικές μελέτες που θα αναθεωρήσουμε τα επόμενα χρόνια.