Symptómy autizmu zmiernené transplantáciou fekálnej mikroflóry

Vzťah

Kang DW, Adams JB, Gregory AC a kol. Terapia prenosom mikrobioty mení črevný ekosystém a zlepšuje gastrointestinálne a autistické symptómy: otvorená štúdia.Mikrobióm. 23. januára 2017;5(1):10.

Návrh

Prospektívna, otvorená, nekontrolovaná pilotná štúdia

Účastník

Osemnásť detí vo veku od 7 do 16 rokov s poruchou autistického spektra (ASD) a stredne závažnými až závažnými gastrointestinálnymi (GI) problémami. Počas tohto obdobia bolo ako porovnávacia skupina pozorovaných dvadsať vekovo a rodovo zodpovedajúcich neurotypických detí bez porúch GI.

Primárne ukazovatele výsledku

1. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der GI-Symptome, gemessen von den Eltern anhand einer überarbeiteten Version der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Das Ansprechen wurde als mindestens 50 %ige Reduktion des durchschnittlichen GSRS definiert.
2. Das sekundäre Ergebnis war die Veränderung der neuropsychosozialen Symptome, gemessen von einem professionellen Gutachter mit dem Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) und der Childhood Autism Rating Scale (CARS) und von den Eltern mit dem Parent Global Impressions-III (PGI-III), die Aberrant Behavior Checklist (ABC), die Social Responsiveness Scale (SRS) und die Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II).
3. Die Autoren untersuchten auch die bakteriellen Darmmikrobiome der ASD- und neurotypischen Kinder zu Studienbeginn und 10 weitere Male während des Experiments und das virale Mikrobiom an 2 Punkten.

Študovať lieky a dávkovanie

Zásah pozostával z:

• Vancomycin 40 mg/kg oral jeden Tag in 3 aufgeteilten Dosen (
• Omeprazol 20 mg oral täglich für 62 Tage (beginnend am 12. Tag der Vancomycin-Behandlung bis zum 74. Tag, dem letzten Tag der FMT)
• Macrogol-Polyethylenglycol (variable Dosis je nach Körpergewicht) nur an Tag 15 (einen Tag nach der letzten Vancomycin-Dosis)
• Orale fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). FMT-Material wurde hergestellt, indem gesiebter menschlicher Stuhl unter N2-Gas auf 250 Mikron filtriert und anschließend bei 6.000 xg zentrifugiert wurde, um ein Pellet zu erzeugen, das zu >99 % aus Bakterien besteht. Die Teilnehmer wurden quasi randomisiert in 1 von 2 Gruppen eingeteilt:
• Gruppe 1: Orale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, oral verabreicht in 3 getrennten Dosen an Tag 16 und erneut an Tag 17, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokolade Milch, Milchersatz oder Saft einmal täglich an den Tagen 18-74.
• Gruppe 2: Rektale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Glyzerin und normaler Kochsalzlösung, verabreicht rektal an Tag 16, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, einmal täglich oral verabreicht Tage 18-74.

Kľúčové poznatky

Populačná analýza

Skupina ASD zahŕňala viac jedincov, ktorí sa narodili cisárskym rezom, používali neštandardnú výživu v detstve a trpeli potravinovými alergiami a ekzémom, ale medzi skupinou ASD a neurotypickou skupinou neboli rozdiely vo veku, distribúcii pohlavia, indexe telesnej hmotnosti alebo spotrebe antibiotík v prvých 4 rokoch života. Deti s PAS mali výrazne kratšiu dobu dojčenia a mierne nižšiu spotrebu vlákniny ako neurotypické deti. Matky detí s PAS konzumovali v priemere 6,2 gramov vlákniny denne (± 1,3 g), zatiaľ čo matky neurotypických detí v priemere 8,6 gramov denne (± 1,3 g). Išlo o štatisticky významný rozdiel (P<0,01)

Spôsob dopravy

Medzi počiatočným perorálnym FMT a počiatočným rektálnym FMT neboli žiadne významné rozdiely v klinických výsledkoch.

Bezpečnosť a znášanlivosť

Všetky subjekty v skupine ASD dokončili 18-týždňovú liečbu a obdobie pozorovania. Jedinou zaznamenanou nežiaducou reakciou bolo prechodné zvýšenie hyperaktivity a agresivity na začiatku liečby vankomycínom.

Zmena gastrointestinálnych symptómov

Boli významné (P<0,001) Zlepšenie bolesti brucha, poruchy trávenia, hnačky a zápchy podľa rodičovského hodnotenia GSRS. Tieto zlepšenia zostali významné aj 8 týždňov po ukončení liečby. Šestnásť z 18 (89 %) detí s ASD dosiahlo zníženie priemerného GSRS o viac ako 50 %, čo bol hraničný bod pre odpoveď.

Zmena neuropsychosociálnych symptómov

Došlo k významnému (P<0,001) 22 % pokles v profesionálne hodnotenom skóre CARS od začiatku do konca liečby, bez regresie do 8 týždňov po liečbe.

GI a neuropsychosociálne symptómy sa pomaly zlepšovali počas 10-týždňového obdobia FMT a pretrvávali počas 8-týždňového sledovania.

Nastali významné zmeny v rodičovskom hodnotení PGI-III (P<0,001), SRS (P<0,001), ABC (P<0,01) a VABS-II (P<0,001) bodov. VABS-II, ktorá hodnotí komunikačné, každodenné a socializačné zručnosti, zistila, že priemerný vývinový vek sa zvýšil o 1,4 roka vo všetkých oblastiach subdomény.

Analýza stolice

Na začiatku mala skupina ASD výrazne menej rôznorodý fekálny mikrobióm ako neurotypická skupina, ale na konci štúdie boli tieto dve skupiny štatisticky nerozoznateľné: 15/16 respondentov a 1/2 nereagujúcich v skupine ASD malo fekálne mikrobiómy rovnako rozmanité ako v neurotypickej skupine.

Vzorky stolice zo skupiny ASD na konci liečby a 8 týždňov po ukončení liečby vykazovali aspoň čiastočné prihojenie bakteriálnej komunity darcu. Zmeny vo fekálnom mikrobióme skupiny ASD zahŕňali štvornásobný nárastBifidobacteriuma výrazné zvýšenie vPrevotellaaDesulfovibri.BifidobacteriumaPrevotellasa dlho považovali za možných vzájomných partnerov v populácii ASD, aleDesulfovibrije všeobecne považovaný za komenzálny alebo patogénny; význam tohto zvýšenia nie je známy.

Praktické dôsledky

V predchádzajúcej otvorenej štúdii s 8 vankomycínom pre deti s ASD sa neuropsychosociálne symptómy podľa CARS a iných škál zlepšili. Zlepšenie sa však stratilo 2 týždne po ukončení liečby.¹Na rozdiel od toho, v tu skúmanej štúdii sa gastrointestinálne a neuropsychosociálne symptómy pomaly zlepšovali počas 10-týždňového obdobia FMT a pretrvávali počas 8-týždňového sledovania. Tento trvalý prínos v porovnaní s podobnou štúdiou znižuje pravdepodobnosť, že prínos pozorovaný v tejto otvorenej štúdii bol placebo alebo regresia k priemeru.

Právne usmernenia týkajúce sa FMT obmedzujú lekárov v Severnej Amerike na poskytovanie FMT iba pacientom s aClostridium difficileInfekcia, ktorá nereaguje na štandardné terapie. Perorálny roztok FMT, ako je ten, ktorý sa tu používa, je drahý, časovo náročný a vyžaduje si určitý stupeň vedeckých a technických zručností na výrobu doma, čo bola neprekonateľná prekážka pre všetkých mojich pacientov, s výnimkou niekoľkých, ktorí boli tiež lekármi a boli ochotní a schopní správne filtrovať, centrifugovať a konzervovať skríningovú stolicu darcu v prospech člena rodiny.

Na druhej strane, domáce klystíry na retenciu FMT sú oveľa lacnejšie, menej časovo náročné a vyžadujú o niečo viac vedeckého alebo technického know-how ako mnohé recepty na potraviny. Domáce FMT klystíry sa len v Spojených štátoch každoročne vykonávajú približne 10 000-krát doma.²

Nesprávny skríning alebo prípravné techniky FMT môžu potenciálne viesť k poškodeniu, ale komunikácia o bezpečnej domácej technike FMT a uľahčenie skríningu darcov FMT môže viesť k bezpečnému domácemu FMT.³Vo svojej praxi som pomohol uľahčiť stovky domácich klystírov na uchovávanie FMT a typy a frekvencie vedľajších účinkov, ktoré som pozoroval, sa nelíšia od typov a frekvencií vedľajších účinkov uvádzaných v klinických štúdiách.

Výsledky tejto štúdie sú fascinujúce a sľubné. Rodiny pacientov s ASD, najmä tých s regresívnym autizmom, sú pochopiteľne často ochotné vyskúšať čokoľvek, čo môže pomôcť bez toho, aby ublížili ich dieťaťu. Môžete sa stretnúť s rodinami, ktoré sa chcú pokúsiť zlepšiť GI a neuropsychosociálnu patológiu u svojho dieťaťa s ASD s FMT. Je dôležité, aby lekári, ktorí prichádzajú do kontaktu s týmito pacientmi, boli oboznámení s technikami na uľahčenie bezpečného domáceho FMT u vyšetrených darcov, alebo aby vedeli, ako správne poslať pacienta, ak tomu tak nie je.