Sintomas do autismo aliviados pelo transplante de microbiota fecal

Relação

Kang DW, Adams JB, Gregory AC, e outros. A terapia de transferência de microbiota altera o ecossistema intestinal e melhora os sintomas gastrointestinais e do autismo: um estudo aberto.Microbioma. 23 de janeiro de 2017;5(1):10.

Rascunho

Estudo piloto prospectivo, aberto e não controlado

Participante

Dezoito crianças com idades entre 7 e 16 anos com transtorno do espectro do autismo (TEA) e problemas gastrointestinais (GI) moderados a graves. Vinte crianças neurotípicas pareadas por idade e sexo, sem distúrbios gastrointestinais, foram observadas como grupo de comparação durante esse período.

Medidas de resultados primários

1. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der GI-Symptome, gemessen von den Eltern anhand einer überarbeiteten Version der Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS). Das Ansprechen wurde als mindestens 50 %ige Reduktion des durchschnittlichen GSRS definiert.
2. Das sekundäre Ergebnis war die Veränderung der neuropsychosozialen Symptome, gemessen von einem professionellen Gutachter mit dem Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) und der Childhood Autism Rating Scale (CARS) und von den Eltern mit dem Parent Global Impressions-III (PGI-III), die Aberrant Behavior Checklist (ABC), die Social Responsiveness Scale (SRS) und die Vineland Adaptive Behavior Scale II (VABS-II).
3. Die Autoren untersuchten auch die bakteriellen Darmmikrobiome der ASD- und neurotypischen Kinder zu Studienbeginn und 10 weitere Male während des Experiments und das virale Mikrobiom an 2 Punkten.

Medicação e dosagem do estudo

A intervenção consistiu em:

• Vancomycin 40 mg/kg oral jeden Tag in 3 aufgeteilten Dosen (
• Omeprazol 20 mg oral täglich für 62 Tage (beginnend am 12. Tag der Vancomycin-Behandlung bis zum 74. Tag, dem letzten Tag der FMT)
• Macrogol-Polyethylenglycol (variable Dosis je nach Körpergewicht) nur an Tag 15 (einen Tag nach der letzten Vancomycin-Dosis)
• Orale fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). FMT-Material wurde hergestellt, indem gesiebter menschlicher Stuhl unter N2-Gas auf 250 Mikron filtriert und anschließend bei 6.000 xg zentrifugiert wurde, um ein Pellet zu erzeugen, das zu >99 % aus Bakterien besteht. Die Teilnehmer wurden quasi randomisiert in 1 von 2 Gruppen eingeteilt:
• Gruppe 1: Orale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, oral verabreicht in 3 getrennten Dosen an Tag 16 und erneut an Tag 17, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokolade Milch, Milchersatz oder Saft einmal täglich an den Tagen 18-74.
• Gruppe 2: Rektale/orale Verabreichung: 2,5 Billionen aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Glyzerin und normaler Kochsalzlösung, verabreicht rektal an Tag 16, dann 2,5 Milliarden aus Fäkalien stammende Zellen, suspendiert in Schokoladenmilch, Milchersatz oder Saft, einmal täglich oral verabreicht Tage 18-74.

Principais insights

Análise populacional

O grupo ASD incluiu mais indivíduos que nasceram por cesariana, usaram fórmulas não padronizadas na infância e sofreram de alergias alimentares e eczema, mas não houve diferenças entre o grupo ASD e o grupo neurotípico em idade, distribuição por sexo, índice de massa corporal ou consumo de antibióticos nos primeiros 4 anos de vida. Crianças com TEA tiveram duração de amamentação significativamente menor e consumo de fibras ligeiramente menor do que crianças neurotípicas. Mães de crianças com TEA consumiram em média 6,2 gramas de fibra por dia (± 1,3 g), enquanto mães de crianças neurotípicas consumiram em média 8,6 gramas por dia (± 1,3 g). Esta foi uma diferença estatisticamente significativa (P<0,01)

Método de envio

Não houve diferenças significativas nos resultados clínicos entre o TMF oral inicial e o TMF retal inicial.

Segurança e tolerabilidade

Todos os indivíduos do grupo TEA completaram o período de tratamento e observação de 18 semanas. A única reação adversa observada foi um aumento transitório da hiperatividade e da agressividade no início do tratamento com vancomicina.

Mudança nos sintomas gastrointestinais

Houve significativos (P<0,001) Melhora na dor abdominal, indigestão, diarreia e constipação de acordo com o GSRS avaliado pelos pais. Estas melhorias permaneceram significativas mesmo 8 semanas após a interrupção do tratamento. Dezesseis das 18 (89%) crianças com TEA obtiveram uma redução na média da GSRS superior a 50%, que foi o ponto de corte para resposta.

Mudança nos sintomas neuropsicossociais

Houve um significativo (P<0,001) redução de 22% na pontuação CARS avaliada profissionalmente desde o início até o final do tratamento, sem regressão nas 8 semanas pós-tratamento.

Os sintomas gastrointestinais e neuropsicossociais melhoraram lentamente durante o período de 10 semanas de FMT e foram mantidos durante o acompanhamento de 8 semanas.

Houve mudanças significativas no IGP-III classificado pelos pais (P<0,001), SRS (P<0,001), ABC (P<0,01) e VABS-II (P<0,001) pontos. O VABS-II, que avalia as competências de comunicação, vida diária e socialização, descobriu que a idade média de desenvolvimento aumentou 1,4 anos em todas as áreas dos subdomínios.

Análise de fezes

No início do estudo, o grupo ASD tinha um microbioma fecal significativamente menos diversificado do que o grupo neurotípico, mas no final do estudo os dois grupos eram estatisticamente indistinguíveis: 15/16 respondentes e 1/2 não respondedores no grupo ASD tinham microbiomas fecais tão diversos quanto aqueles no grupo neurotípico.

Amostras fecais do grupo ASD no final do tratamento e 8 semanas após o final do tratamento mostraram enxerto pelo menos parcial da comunidade bacteriana do doador. As alterações no microbioma fecal do grupo ASD incluíram um aumento de quatro vezesBifidobactériae aumentos significativosPrevotellaeDesulfovibri.BifidobactériaePrevotellahá muito tempo são considerados possíveis mutualistas na população com TEA, masDesulfovibrié geralmente considerado comensal ou patogênico; a importância deste aumento é desconhecida.

Implicações práticas

Em um estudo aberto anterior de 8 vancomicina para crianças com TEA, os sintomas neuropsicossociais de acordo com CARS e outras escalas melhoraram. No entanto, a melhora foi perdida 2 semanas após o término do tratamento.¹Em contraste, no estudo aqui revisado, os sintomas gastrointestinais e neuropsicossociais melhoraram lentamente durante o período de 10 semanas de FMT e foram mantidos durante o acompanhamento de 8 semanas. Este benefício sustentado em comparação com um estudo semelhante torna menos provável que o benefício observado neste estudo aberto tenha sido placebo ou regressão à média.

As diretrizes legais relativas ao TMF limitam os médicos norte-americanos a fornecer TMF apenas a pacientes comClostridium difficileInfecção que não responde às terapias padrão. Uma solução oral de FMT como a usada aqui é cara, demorada e requer um certo grau de habilidade científica e técnica para ser produzida em casa, o que foi um obstáculo intransponível para todos os meus pacientes, exceto para alguns que também eram médicos e estavam dispostos e eram capazes de filtrar, centrifugar e preservar adequadamente as fezes de doadores examinados para o benefício de um membro da família.

Por outro lado, os enemas caseiros de retenção de FMT são muito mais baratos, consomem menos tempo e requerem pouco mais conhecimento científico ou técnico do que muitas receitas alimentares. Os enemas caseiros de FMT são realizados aproximadamente 10.000 vezes em casa todos os anos, somente nos Estados Unidos.²

Técnicas inadequadas de triagem ou preparação de FMT podem potencialmente causar danos, mas a comunicação de técnicas seguras de FMT domiciliar e a facilitação da triagem de doadores de FMT podem levar a FMT domiciliar seguro.³Ajudei a facilitar centenas de enemas caseiros de armazenamento de FMT em minha prática, e os tipos e frequências de efeitos colaterais que observei não são diferentes dos tipos e frequências de efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos.

Os resultados deste estudo são fascinantes e promissores. As famílias de pacientes com TEA, especialmente aqueles com autismo regressivo, estão compreensivelmente dispostas a tentar qualquer coisa que possa ajudar sem prejudicar seus filhos. Você pode encontrar famílias que desejam tentar melhorar a patologia gastrointestinal e neuropsicossocial em seus filhos com TEA e TMF. É importante que os profissionais que entram em contacto com estes pacientes estejam familiarizados com as técnicas para facilitar o TMF domiciliar seguro com dadores triados ou saibam como encaminhar adequadamente o paciente se este não for o caso.